pacienți
din septembrie 1997 până în iunie 1999, toți pacienții adulți programați să primească chimioterapie moderat emetogenă pentru prima dată la 1 din cele 23 de divizii medico-oncologice (22 în Italia și 1 în Iugoslavia) au fost rugați să intre în studiu. Aceștia urmau să primească ciclofosfamidă (600 până la 1000 mg pe metru pătrat de suprafață corporală), doxorubicină (50 mg pe metru pătrat), epirubicină (75 mg pe metru pătrat) sau carboplatină (300 mg pe metru pătrat), fie singuri, fie în combinație.
criteriile de excludere înainte de randomizare au fost prezența greaței și vărsăturilor sau utilizarea agenților antiemetici în timpul celor 24 de ore înainte de administrarea chimioterapiei, o boală concomitentă severă, alta decât neoplazia, alte cauze ale vărsăturilor (de exemplu. gastro-intestinale, metastaze ale sistemului nervos central sau hipercalcemie), tratament concomitent cu glucocorticoizi (cu excepția cazului în care se administrează ca suplimente) sau benzodiazepine (cu excepția cazului în care se administrează noaptea pentru sedare) sau radioterapie abdominală și un număr de celule albe mai mic de 3000 pe milimetru cub sau un număr de trombocite mai mic de 70.000 pe milimetru cub. De asemenea, excluse din studiu au fost femeile gravide, pacienți la care administrarea dexametazonei a fost contraindicată, pacienți programați să primească chimioterapie cu grad ridicat de emetogenitate (de exemplu., dacarbazină, cisplatină sau mechloretamină) în aceeași zi cu chimioterapia moderat emetogenă și pacienții programați să primească orice alt agent citotoxic din ziua 2 până în ziua 5, cu excepția fluorouracilului, etopozidei, tenipozidei, vincristinei, vinorelbinei, vindesinei și vinblastinei.
Proiectarea studiului
douăzeci și patru de ore după începerea chimioterapiei moderat emetogene, pacienții au fost împărțiți în două grupuri în funcție de eficacitatea profilaxiei împotriva vărsăturilor în primele 24 de ore: un grup cu risc scăzut, care a inclus pacienți care nu au prezentat nici vărsături, nici greață moderată până la severă în primele 24 de ore și un grup cu risc crescut, care a inclus pacienți care au prezentat unul sau ambele simptome. Pacienții din grupul cu risc scăzut au fost repartizați aleatoriu pentru a primi placebo, dexametazonă sau dexametazonă în asociere cu ondansetron pentru a preveni greața și vărsăturile întârziate, iar pacienții din grupul cu risc crescut au fost repartizați aleatoriu pentru a primi dexametazonă sau dexametazonă plus ondansetron în acest scop.
pacienții și personalul implicat în studiu au fost orbiți de tratamentul atribuit pentru vărsături întârziate. Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică al fiecărei instituții participante; toți pacienții și-au dat consimțământul scris în cunoștință de cauză. Pacienții au fost evaluați în conformitate cu principiul intenției de a trata.
terapie antiemetică
pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor în primele 24 de ore, toți pacienții înrolați au primit o combinație de 8 mg dexametazonă, diluată în 100 ml soluție salină și administrată intravenos pe o perioadă de 15 minute cu 30 minute înainte de începerea chimioterapiei și 8 mg ondansetron, diluată în 100 ml soluție salină și administrată intravenos pe o perioadă de 15 minute cu 15 minute înainte de chimioterapie. În plus, imediat înainte de începerea chimioterapiei și apoi la intervale de șase ore, 4 mg de dexametazonă au fost administrate pe cale orală, pentru un total de patru doze.
la douăzeci și patru de ore de la începerea chimioterapiei, pacienții au fost repartizați aleatoriu pentru a lua unul dintre următoarele regimuri de medicamente antiemetice orale în zilele 2 până la 5 după chimioterapie. Pacienții din grupul cu risc scăzut urmau să ia placebo, 4 mg dexametazonă de două ori pe zi sau combinația de 8 mg ondansetron și 4 mg dexametazonă de două ori pe zi. Pacienții din grupul cu risc crescut urmau să ia 4 mg dexametazonă de două ori pe zi sau combinația de 8 mg ondansetron și 4 mg dexametazonă de două ori pe zi. A fost utilizată o listă de randomizare echilibrată în bloc (cu 12 pacienți pe bloc). Pentru a se asigura că tratamentul oral nu a putut fi identificat, medicamentele au fost puse în capsule identice și fiecare pacient a primit două recipiente pentru pilule. A doua zi după administrarea chimioterapiei, anchetatorii au chemat fiecare pacient pentru a-i reaminti recipientele corecte pentru pilule care trebuie utilizate, în funcție de faptul dacă pacienții se aflau în grupul cu risc ridicat sau cu risc scăzut. Conformitatea a fost verificată prin numărarea pastilelor rămase la sfârșitul tratamentului. Mâncarea nu a fost permisă decât la șase ore după administrarea chimioterapiei.
evaluare clinică
episoadele de greață și vărsături sau vărsături au fost înregistrate de pacienți pe fișele de jurnal în primele 24 de ore după chimioterapie (vărsături acute) și în următoarele opt zile (vărsături întârziate). Greața și vărsăturile au fost definite conform criteriilor publicate anterior.1
punctul final principal al acestui studiu a fost protecția completă atât împotriva vărsăturilor, cât și a grețurilor moderate până la severe în zilele 2-5 (protecție completă împotriva vărsăturilor întârziate). Punctele finale secundare au fost protecția completă împotriva vărsăturilor întârziate, protecția completă împotriva greaței moderate până la severe întârziate, timpul până la primul episod de vărsături acute și numărul mediu de episoade de vărsături în zilele 2-5 la pacienții care au vomitat. Evenimentele Adverse, altele decât episoadele de vărsături sau greață, au fost, de asemenea, înregistrate pe cardurile de jurnal de către pacienți.
analiză statistică
într-un studiu anterior la pacienți cărora li s-a administrat chimioterapie moderat emetogenă și care nu au primit nicio profilaxie împotriva vărsăturilor întârziate, am constatat că incidența vărsăturilor întârziate sau a greaței moderate până la severe a fost de aproximativ 90% în rândul pacienților care au avut greață, vărsături sau ambele în primele 24 de ore de la începerea chimioterapiei și 42% în rândul celor care nu au făcut-o.6 Numărul de pacienți care urmează să fie înrolați în studiul clinic actual a fost calculat după cum urmează. S-a presupus că în rândul pacienților cu vărsături sau greață moderată până la severă în decurs de 24 de ore de la începerea chimioterapiei, profilaxia cu dexametazonă ar reduce incidența vărsăturilor întârziate sau a greaței de la 90% la 75% atunci când este utilizată singură și la 50% atunci când este combinată cu ondansetron. Pentru a detecta o diferență semnificativă între aceste două tratamente antiemetice cu o probabilitate de 80 la sută (cu o valoare p de 0,05 la o singură coadă, definită ca indicând semnificația statistică), ar fi necesari 106 pacienți (53 în fiecare grup de tratament). Dacă doar 15% dintre pacienții înrolați au avut vărsături sau greață moderată până la severă în primele 24 de ore, ar fi necesar să se înscrie cel puțin 706 pacienți pentru a include 106 pacienți cu aceste simptome. Prin urmare, 600 de pacienți care nu au prezentat vărsături sau greață moderată până la severă în primele 24 de ore (200 în fiecare grup de tratament și 200 într-un grup placebo) ar fi necesari pentru a efectua o evaluare controlată cu placebo a acestor tratamente pentru prevenirea vărsăturilor întârziate. Presupunând că incidența vărsăturilor întârziate sau a greaței în rândul pacienților care iau placebo este de 40% și ipotezând că această incidență ar fi redusă la 25% cu utilizarea ondansetronului combinat cu dexametazonă (și la 32,5% numai cu dexametazonă), am estimat puterea studiului actual de a detecta o diferență între grupurile de tratament la aproape 90%.
testul exact al lui Fisher (cu două cozi) a fost utilizat pentru analiza rezultatelor din grupul cu risc ridicat. Pentru analiza rezultatelor în grupul cu risc scăzut, testul exact al lui Fisher a fost generalizat cu utilizarea testului Freeman-Halton7 pentru a evalua echilibrul factorilor de prognostic și pentru a compara proporțiile cu fiecare eveniment advers sau cu o protecție completă împotriva vărsăturilor întârziate și a greaței moderate până la severe între cele trei subgrupe de tratament. Când diferența de proporții a fost semnificativă, s-au efectuat trei comparații în perechi ale subgrupurilor, cu ajustarea nivelului de semnificație în funcție de inegalitatea lui Bonferroni. Au fost utilizate modele logistice pentru a evalua eficacitatea tratamentelor antiemetice în asigurarea protecției complete împotriva vărsăturilor întârziate și a greaței moderate până la severe, atât într-o analiză unifactorială, cât și în analize multifactoriale în care au fost luați în considerare toți factorii prognostici disponibili pe formularele de caz; prin urmare, au fost utilizate un test g global și testul Wald pentru fiecare factor.8 intervalele de încredere de 95% pentru diferențele dintre subgrupurile de tratament în proporțiile pacienților cu protecție împotriva vărsăturilor întârziate și a greaței moderate până la severe au fost, de asemenea, calculate.
dintre pacienții care au vomitat, am comparat timpii medii cu primul episod de vărsături, precum și numărul mediu de zile cu vărsături, greață moderată până la severă sau ambele cu utilizarea testelor neparametrice (testul Kruskal-Wallis și testul Wilcoxon rank-sum).