Pasienter
fra September 1997 til juni 1999 ble alle voksne pasienter som skulle få moderat emetogen kjemoterapi for første gang ved 1 av 23 medisinske onkologiske avdelinger (22 I Italia Og 1 I Jugoslavia) bedt om å delta i studien. De skulle få cyklofosfamid (600 til 1000 mg per kvadratmeter kroppsoverflate), doksorubicin (≥50 mg per kvadratmeter), epirubicin (≥75 mg per kvadratmeter) eller karboplatin (≥300 mg per kvadratmeter), enten alene eller i kombinasjon.
kriteriene for eksklusjon før randomisering var tilstedeværelse av kvalme og oppkast eller bruk av antiemetiske midler i løpet av 24 timer før administrering av kjemoterapi, en alvorlig samtidig sykdom annet enn neoplasi, andre årsaker til oppkast (f. eks. eller hyperkalsemi), samtidig behandling med glukokortikoider (med mindre det gis som kosttilskudd) eller benzodiazepiner (med mindre det gis om natten for sedasjon) eller abdominal strålebehandling, og et antall hvite blodlegemer på mindre enn 3000 per kubikk millimeter eller et antall blodplater på mindre enn 70 000 per kubikk millimeter. Gravide kvinner, pasienter der administrering av deksametason var kontraindisert, ble også ekskludert fra studien, og pasienter som skulle få høyemetogen kjemoterapi (f. eks., dakarbazin, cisplatin eller mekloretamin) på samme dag som moderat emetogen kjemoterapi, og pasienter som er planlagt å få andre cytotoksiske midler fra dag 2 til dag 5, med unntak av fluorouracil, etoposid, teniposid, vinkristin, vinorelbin, vindesin og vinblastin.
Design Av Studien
tjuefire timer etter starten av moderat emetogen kjemoterapi ble pasientene delt inn i to grupper i henhold til effektiviteten av profylakse mot emese i løpet av de første 24 timene: en lavrisikogruppe, som inkluderte pasienter som ikke hadde oppkast eller moderat til alvorlig kvalme i løpet av de første 24 timene, og en høyrisikogruppe, som inkluderte pasienter som hadde ett eller begge disse symptomene. Pasientene i lavrisikogruppen ble randomisert til å få placebo, deksametason eller deksametason i kombinasjon med ondansetron for å forhindre forsinket kvalme og oppkast, og pasientene i høyrisikogruppen ble randomisert til å få deksametason eller deksametason pluss ondansetron til dette formålet.
Pasienter og personell engasjert i studien ble blindet for den tildelte behandlingen for forsinket emese. Studien ble godkjent av etikkutvalget for hver deltakende institusjon; alle pasientene ga skriftlig informert samtykke. Pasientene ble evaluert i henhold til intention-to-treat-prinsippet.
Antiemetisk Terapi
for forebygging av kvalme Og oppkast i løpet av de første 24 timene fikk alle de inkluderte pasientene en kombinasjon av 8 mg deksametason, fortynnet i 100 ml saltvann og administrert intravenøst over en 15-minutters periode 30 minutter før kjemoterapi, og 8 mg ondansetron, fortynnet i 100 ml saltvann og administrert intravenøst over en 15-minutters periode 15 minutter før kjemoterapi. I tillegg, umiddelbart før starten av kjemoterapi og deretter med seks timers intervaller, ble 4 mg dexametason administrert oralt, for totalt fire doser.
tjuefire timer etter starten av kjemoterapi ble pasientene randomisert til å ta ett av følgende regimer med orale antiemetiske legemidler på dag 2 til 5 etter kjemoterapi. Pasienter i lavrisikogruppen skulle ta placebo, 4 mg deksametason to ganger daglig, eller kombinasjonen av 8 mg ondansetron og 4 mg deksametason to ganger daglig. Pasienter i høyrisikogruppen skulle ta 4 mg deksametason to ganger daglig eller kombinasjonen av 8 mg ondansetron og 4 mg deksametason to ganger daglig. En blokkbalansert randomiseringsliste (med 12 pasienter per blokk) ble brukt. For å sikre at oral behandling ikke kunne identifiseres, ble legemidlene satt i identiske kapsler, og hver pasient fikk to pillebeholdere. Dagen etter kjemoterapi ble gitt, ringte etterforskerne hver pasient for å minne ham eller henne om de riktige pillebeholderne som skulle brukes, i henhold til om pasientene var i høyrisikogruppen eller lavrisikogruppen. Compliance ble kontrollert ved å telle de resterende pillene ved slutten av behandlingen. Spising var ikke tillatt før seks timer etter administrering av kjemoterapi.
Klinisk Vurdering
Episoder med kvalme og brekninger eller oppkast ble registrert av pasientene på dagbokskort de første 24 timene etter kjemoterapi (akutt brekninger) og i de følgende åtte dagene (forsinket brekninger). Kvalme og oppkast ble definert i henhold til tidligere publiserte kriterier.1
det primære endepunktet i denne studien var fullstendig beskyttelse mot både oppkast og moderat til alvorlig kvalme på dag 2 til 5 (komplett beskyttelse mot forsinket brekninger). De sekundære endepunktene var fullstendig beskyttelse mot forsinket oppkast, fullstendig beskyttelse mot forsinket moderat til alvorlig kvalme, tid til første episode av akutt oppkast, og gjennomsnittlig antall episoder med oppkast på dag 2 til 5 blant pasientene som kastet opp. Andre bivirkninger enn episoder med oppkast eller kvalme ble også registrert på dagbokskortene av pasientene.
Statistisk Analyse
i en tidligere studie av pasienter som fikk moderat emetogen kjemoterapi som ikke fikk noen profylakse mot forsinket emese, fant vi at forekomsten av forsinket oppkast eller moderat til alvorlig kvalme var om lag 90 prosent blant pasienter som hadde kvalme, oppkast eller begge i løpet av de første 24 timene etter oppstart av kjemoterapi og 42 prosent blant de som ikke gjorde det.6 antall pasienter som ble inkludert i den nåværende studien ble beregnet som følger. Det ble antatt at blant pasienter med enten oppkast eller moderat til alvorlig kvalme innen 24 timer etter oppstart av kjemoterapi, ville profylakse med deksametason redusere forekomsten av forsinket oppkast eller kvalme fra 90 prosent til 75 prosent når det brukes alene og til 50 prosent når det kombineres med ondansetron. For å oppdage en signifikant forskjell mellom disse to antiemetiske behandlingene med en sannsynlighet på 80 prosent (Med En p-verdi på ≤0,05 ved en-tailed testing definert som indikerer statistisk signifikans), ville 106 pasienter (53 i hver behandlingsgruppe) være nødvendig. Hvis bare 15 prosent av de inkluderte pasientene hadde oppkast eller moderat til alvorlig kvalme i løpet av de første 24 timene, ville det være nødvendig å registrere minst 706 pasienter for å inkludere 106 pasienter med disse symptomene. Derfor ville 600 pasienter som ikke hadde oppkast eller moderat til alvorlig kvalme de første 24 timene (200 i hver behandlingsgruppe og 200 i en placebogruppe) være nødvendig for å utføre en placebokontrollert evaluering av disse behandlingene for forebygging av forsinket brekninger. Forutsatt at forekomsten av forsinket oppkast eller kvalme blant pasienter som tar placebo er 40 prosent, og hypoteser om at denne forekomsten ville bli redusert til 25 prosent ved bruk av ondansetron kombinert med deksametason (og til 32,5 prosent med deksametason alene), estimerte vi kraften i den nåværende studien for å oppdage en forskjell mellom behandlingsgruppene til å være nesten 90 prosent.
Fishers eksakte test (to-tailed) ble brukt til analyse av utfall i høyrisikogruppen. For analyse av utfall i lavrisikogruppen ble Fishers eksakte test generalisert ved Bruk Av Freeman–Halton test7 for å evaluere balansen mellom prognostiske faktorer og for å sammenligne proporsjonene med hver bivirkning eller med fullstendig beskyttelse mot forsinket oppkast og moderat til alvorlig kvalme blant de tre behandlingsundergruppene. Når forskjellen i proporsjoner var signifikant, ble tre parvise sammenligninger av undergrupper utført, med justering av signifikansnivået i Henhold Til bonferronis ulikhet. Logistiske modeller ble brukt til å evaluere effekten av antiemetisk behandling for å gi fullstendig beskyttelse mot forsinket oppkast og moderat til alvorlig kvalme, både i en unifaktoriell analyse og i multifaktorielle analyser der alle prognostiske faktorer tilgjengelig på case-record skjemaer ble vurdert.8 konfidensintervallene på 95 prosent for forskjellene mellom behandlingsundergrupper i andelen pasienter med beskyttelse mot forsinket oppkast og moderat til alvorlig kvalme ble også beregnet.
blant pasientene som kastet opp, sammenlignet vi gjennomsnittstidene med den første episoden av oppkast, samt gjennomsnittlig antall dager med oppkast, moderat til alvorlig kvalme, eller begge ved bruk av ikke-parametriske tester(Kruskal-Wallis-testen og Wilcoxons rank-sum-test).