Pazienti
Da settembre 1997 a giugno 1999, tutti i pazienti adulti programmata per ricevere chemioterapia moderatamente emetogena, per la prima volta al 1 di 23 medici-oncologia divisioni (22 in Italia e 1 in Jugoslavia) hanno chiesto di entrare in studio. Dovevano ricevere ciclofosfamide (da 600 a 1000 mg per metro quadrato di superficie corporea), doxorubicina (≥50 mg per metro quadrato), epirubicina (≥75 mg per metro quadrato) o carboplatino (≥300 mg per metro quadrato), da soli o in combinazione.
I criteri di esclusione prima della randomizzazione erano la presenza di nausea e vomito o l’uso di agenti antiemetici durante le 24 ore prima della somministrazione della chemioterapia, una grave malattia concomitante diversa dalla neoplasia, altre cause di vomito (ad es., ostruzione gastrointestinale, metastasi del sistema nervoso centrale o ipercalcemia), trattamento concomitante con glucocorticoidi (a meno che non vengano somministrati come integratori) o benzodiazepine (a meno che non vengano somministrati di notte per sedazione) o radioterapia addominale e una conta dei globuli bianchi inferiore a 3000 per millimetro cubo o una conta piastrinica inferiore a 70.000 per millimetro cubo. Sono state escluse dallo studio anche le donne in gravidanza, i pazienti nei quali la somministrazione di desametasone era controindicata, i pazienti in attesa di chemioterapia altamente emetogena (ad es., dacarbazina, cisplatino o mechloretamina) lo stesso giorno della chemioterapia moderatamente emetogena e pazienti in programma di ricevere qualsiasi altro agente citotossico dal giorno 2 al giorno 5, ad eccezione di fluorouracile, etoposide, teniposide, vincristina, vinorelbina, vindesina e vinblastina.
Progettazione dello studio
Ventiquattro ore dopo l’inizio della chemioterapia moderatamente emetogena, i pazienti sono stati divisi in due gruppi in base all’efficacia della profilassi contro l’emesi durante le prime 24 ore: un gruppo a basso rischio, che comprendeva pazienti che non avevano né vomito né nausea da moderata a grave entro le prime 24 ore, e un gruppo ad alto rischio, che comprendeva pazienti che presentavano uno o entrambi questi sintomi. I pazienti a basso rischio di gruppo sono stati assegnati in modo casuale a ricevere placebo, desametasone, o desametasone in combinazione con ondansetron per prevenire nausea e vomito ritardati, e i pazienti nel gruppo ad alto rischio sono stati assegnati in modo casuale a ricevere desametasone desametasone più ondansetron per questo scopo.
I pazienti e il personale impegnato nello studio sono stati accecati al trattamento assegnato per emesi ritardata. Lo studio è stato approvato dal comitato etico di ciascuna istituzione partecipante; tutti i pazienti hanno dato il consenso informato scritto. I pazienti sono stati valutati in base al principio intention-to-treat.
Terapia Antiemetica
Per la prevenzione di nausea e vomito durante le prime 24 ore, tutti i pazienti arruolati hanno ricevuto una combinazione di 8 mg di desametasone, diluita in 100 ml di soluzione salina e somministrato per via endovenosa in un periodo di 15 minuti 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia, e 8 mg di ondansetron, diluita in 100 ml di soluzione salina e somministrato per via endovenosa in un periodo di 15 minuti 15 minuti prima della chemioterapia. Inoltre, immediatamente prima dell’inizio della chemioterapia e poi a intervalli di sei ore, sono stati somministrati 4 mg di desametasone per via orale, per un totale di quattro dosi.
Ventiquattro ore dopo l’inizio della chemioterapia, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a prendere uno dei seguenti regimi di farmaci antiemetici orali nei giorni da 2 a 5 dopo la chemioterapia. I pazienti nel gruppo a basso rischio dovevano assumere placebo, 4 mg di desametasone due volte al giorno o la combinazione di 8 mg di ondansetron e 4 mg di desametasone due volte al giorno. I pazienti nel gruppo ad alto rischio dovevano assumere 4 mg di desametasone due volte al giorno o la combinazione di 8 mg di ondansetron e 4 mg di desametasone due volte al giorno. È stata utilizzata una lista di randomizzazione bilanciata a blocchi (con 12 pazienti per blocco). Per garantire che il trattamento orale non possa essere identificato, i farmaci sono stati messi in capsule identiche e ogni paziente ha ricevuto due contenitori per pillole. Il giorno dopo la chemioterapia, i ricercatori hanno chiamato ogni paziente per ricordargli i contenitori corretti per le pillole da utilizzare, a seconda che i pazienti fossero nel gruppo ad alto rischio o a basso rischio. La conformità è stata verificata contando le pillole rimanenti alla fine del trattamento. Mangiare non era permesso fino a sei ore dopo la somministrazione della chemioterapia.
Valutazione clinica
Episodi di nausea e conati di vomito sono stati registrati dai pazienti nelle schede di diario per le prime 24 ore dopo la chemioterapia (emesi acuta) e per gli otto giorni successivi (emesi ritardata). Nausea e vomito sono stati definiti secondo criteri precedentemente pubblicati.1
Il punto finale primario di questo studio era la protezione completa sia dal vomito che dalla nausea da moderata a grave nei giorni da 2 a 5 (protezione completa da emesi ritardati). Gli endpoint secondari erano la protezione completa dal vomito ritardato, la protezione completa dalla nausea ritardata da moderata a grave, il tempo al primo episodio di vomito acuto e il numero medio di episodi di vomito nei giorni da 2 a 5 tra i pazienti che hanno vomitato. Gli eventi avversi diversi da episodi di vomito o nausea sono stati registrati anche sulle schede di diario dai pazienti.
Analisi Statistica
In un precedente studio di pazienti trattati con chemioterapia moderatamente emetogena, che non hanno ricevuto alcuna profilassi contro l’emesi ritardata, abbiamo trovato che l’incidenza del vomito ritardato o moderata-severa nausea era di circa il 90 per cento tra i pazienti che avevano nausea, vomito, o sia durante le prime 24 ore dopo l’inizio della chemioterapia e il 42 per cento tra coloro che non.6 Il numero di pazienti da arruolare nello studio in corso è stato calcolato come segue. Si è ipotizzato che tra i pazienti con vomito o nausea da moderata a grave entro 24 ore dall’inizio della chemioterapia, la profilassi con desametasone ridurrebbe l’incidenza di vomito ritardato o nausea dal 90% al 75% quando usato da solo e al 50% quando combinato con ondansetron. Per rilevare una differenza significativa tra questi due trattamenti antiemetici con una probabilità dell ‘ 80% (con un valore P ≤0,05 mediante test a una coda definiti come indicanti la significatività statistica), sarebbero necessari 106 pazienti (53 in ciascun gruppo di trattamento). Se solo il 15% dei pazienti arruolati avesse vomito o nausea da moderata a grave entro le prime 24 ore, sarebbe necessario arruolare almeno 706 pazienti per includere 106 pazienti con questi sintomi. Pertanto, 600 pazienti che non hanno avuto vomito o nausea da moderata a grave nelle prime 24 ore (200 in ciascun gruppo di trattamento e 200 in un gruppo placebo) sarebbero necessari per eseguire una valutazione controllata con placebo di questi trattamenti per la prevenzione di emesi ritardata. Supponendo che l’incidenza di vomito ritardato o nausea tra i pazienti che assumono placebo è del 40 per cento, e ipotizzando che questa incidenza sarebbe ridotta al 25 per cento con l’uso di ondansetron combinato con desametasone (e al 32,5 per cento con desametasone da solo), abbiamo stimato la potenza dello studio attuale per rilevare una differenza tra i gruppi di trattamento per essere
Il test esatto di Fisher (a due code) è stato utilizzato per l’analisi dei risultati nel gruppo ad alto rischio. Per l’analisi dei risultati a basso rischio di gruppo, test esatto di Fisher è stato generalizzato, con l’utilizzo di Freeman–Halton test7 per valutare l’equilibrio dei fattori prognostici e di confrontare le proporzioni con ogni evento avverso o con protezione completa dal vomito ritardato e moderata-severa nausea tra i tre sottogruppi di trattamento. Quando la differenza di proporzioni era significativa, sono stati eseguiti tre confronti a coppie di sottogruppi, con regolazione del livello di significatività secondo la disuguaglianza di Bonferroni. Sono stati utilizzati modelli logistici per valutare l’efficacia dei trattamenti antiemetici nel fornire una protezione completa dal vomito ritardato e dalla nausea da moderata a grave, sia in un’analisi unifattoriale che in analisi multifattoriali in cui sono stati considerati tutti i fattori prognostici disponibili nelle forme case-record; pertanto, sono stati utilizzati un test G complessivo e il test Wald per ciascun fattore.8 Sono stati calcolati anche gli intervalli di confidenza del 95% per le differenze tra i sottogruppi di trattamento nelle proporzioni dei pazienti con protezione dal vomito ritardato e dalla nausea da moderata a grave.
Tra i pazienti che hanno vomitato, abbiamo confrontato i tempi medi con il primo episodio di vomito e il numero medio di giorni con vomito, nausea da moderata a grave o entrambi con l’uso di test non parametrici (il test di Kruskal-Wallis e il test rank-sum di Wilcoxon).