Pacienti
Od září 1997 do června 1999, všech dospělých pacientů plánovaných pro příjem středně emetogenní chemoterapií pro první čas v 1 ze dne 23. lékařské onkologie divizí (22 v Itálii a 1 v Jugoslávii) byly vyzváni k zadání studie. Oni dostávali cyklofosfamid (600 až 1000 mg na metr čtvereční tělesného povrchu), doxorubicin (≥50 mg na metr čtvereční), epirubicin (≥75 mg na metr čtvereční), nebo pouze karboplatinou (≥300 mg na metr čtvereční), a to buď samostatně, nebo v kombinaci.
kritéria pro vyloučení před randomizací byli přítomnost nevolnost a zvracení nebo užívání antiemetika agenti během 24 hodin před podáním chemoterapie, těžká souběžná onemocnění jiných než neoplazie, jiné příčiny zvracení (např., gastrointestinální obstrukce, centrální nervový systém metastáz, nebo hyperkalcémie), souběžná léčba glukokortikoidy (pokud není uvedena jako doplňky) nebo benzodiazepiny (pokud není uveden na noc na zklidnění) nebo břišní radioterapie, a počet bílých krvinek méně, než 3000 na krychlový milimetr nebo počet krevních destiček méně než 70.000 na krychlový milimetr. Ze studie byly rovněž vyloučeny těhotné ženy, pacienti, u kterých bylo podávání dexamethasonu kontraindikováno, pacienti, u nichž byla naplánována vysoce emetogenní chemoterapie (např., dakarbazin, cisplatina, nebo mechlorethamine) na stejný den jako středně emetogenní chemoterapií, a pacienti plánované přijímat jiné cytotoxická látka ze dne 2. do 5. dne, s výjimkou fluorouracil, etoposid, teniposid, vinkristin, vinorelbin, vindesine, a vinblastin.
Design Studie
Dvacet čtyři hodin po začátku středně emetogenní chemoterapii, pacienti byli rozděleni do dvou skupin podle účinnosti profylaxe proti zvracení během prvních 24 hodin: skupina s nízkým rizikem, která zahrnovala pacienty, kteří během prvních 24 hodin neměli zvracení ani středně těžkou až těžkou nevolnost, a vysoce rizikovou skupinu, která zahrnovala pacienty, kteří měli jeden nebo oba tyto příznaky. Pacienty v nízké rizikové skupině byli náhodně zařazeni tak, aby dostávali placebo, dexamethason, nebo dexamethason v kombinaci s ondansetron k prevenci opožděné nevolnosti a zvracení, a u pacientů v high-rizikové skupiny byli náhodně zařazeni tak, aby dostávali dexamethason nebo dexamethason plus ondansetron pro tento účel.
pacienti a pracovníci zapojení do studie byli zaslepeni přiřazenou léčbou pro opožděnou zvracení. Studie byla schválena etickou komisí každé zúčastněné instituce; všichni pacienti dali písemný informovaný souhlas. Pacienti byli hodnoceni podle principu intention-to-treat.
Antiemetické Terapie
Pro prevenci nevolnosti a zvracení v průběhu prvních 24 hodin, všechny zařazeni pacienti dostávali kombinaci 8 mg dexamethasonu, zředí v 100 ml fyziologického roztoku a podáván intravenózně po dobu 15 minut a 30 minut před začátkem chemoterapie 8 mg ondansetronu, zředí v 100 ml fyziologického roztoku a podáván intravenózně po dobu 15 minut a 15 minut před chemoterapií. Kromě toho, bezprostředně před začátkem chemoterapie a pak v šesti-hodinových intervalech, 4 mg dexamethason byl podáván perorálně, celkem čtyři dávky.
Dvacet čtyři hodin po zahájení chemoterapie, pacienti byli náhodně rozděleni do jedné z těchto režimů perorální antiemetické léky na dny 2 až 5 po chemoterapii. Pacienty v nízké rizikové skupině vzali placebo, 4 mg dexamethasonu dvakrát denně, nebo kombinace 8 mg ondansetronu a 4 mg dexamethasonu dvakrát denně. Pacienti ve vysoce rizikové skupině měli užívat 4 mg dexamethasonu dvakrát denně nebo kombinaci 8 mg ondansetronu a 4 mg dexamethasonu dvakrát denně. Byl použit blokově vyvážený randomizační seznam (s 12 pacienty na blok). Aby bylo zajištěno, že perorální léčba nemohla být identifikována, byly léky vloženy do identických tobolek a každý pacient dostal dvě nádoby na pilulky. Den po chemoterapii byla dána, vyšetřovatelé nazývá každého pacienta, aby mu připomenout, nebo ji správnou pilulku kontejnery mají být použity, podle toho, zda byli pacienti v vysokým rizikem, nebo low-rizikové skupiny. Shoda byla zkontrolována počítáním zbývajících pilulek na konci léčby. Jídlo nebylo povoleno až šest hodin po podání chemoterapie.
Klinického Hodnocení
Epizody nevolnosti a zvracení nebo zvracení byly zaznamenány u pacientů na deník karty pro první 24 hodin po chemoterapii (akutní zvracení) a pro následujících osm dní (opožděné zvracení). Nevolnost a zvracení byly definovány podle dříve publikovaných kritérií.1
primárním koncovým bodem této studie byla úplná ochrana před zvracením a středně těžkou až těžkou nevolností ve dnech 2 až 5 (úplná ochrana před zpožděným zvracením). Sekundární koncové body byly kompletní ochranu před opožděné zvracení, kompletní ochrana před opožděné střední až těžká nevolnost, čas na první epizodu akutní zvracení, a průměrný počet epizod zvracení ve dnech 2. až 5 mezi pacienty, kteří zvracel. Nežádoucí účinky jiné než epizody zvracení nebo nauzey byly také zaznamenány na deníkových kartách pacienty.
Statistické Analýzy
V předchozí studii u pacientů vzhledem středně emetogenní chemoterapie, kteří neobdrželi žádnou profylaxi opožděného zvracení, jsme zjistili, že incidence opožděného zvracení nebo středně závažné až závažné nevolnost byla o 90 procent u pacientů, kteří měli nevolnost, zvracení nebo obojí během prvních 24 hodin po zahájení chemoterapie a 42 procent mezi těmi, kteří ne.6 počet pacientů zařazených do současné studie byl vypočítán následovně. Předpokládalo se, že mezi pacienty s buď zvracení nebo středně závažné až závažné nevolnost během 24 hodin po zahájení chemoterapie, profylaxe s dexamethasonem by snížit výskyt opožděného zvracení nebo nevolnost z 90 procent na 75 procent, když používá sám a na 50 procent, když v kombinaci s ondansetronem. Zjistit významný rozdíl mezi těmito dvěma antiemetické léčby s pravděpodobností 80 procent (s hodnotou P ≤0.05 tím, že one-tailed testy definována jako uvedením statistické významnosti), 106 pacientů (53 v každé léčebné skupině) by bylo zapotřebí. Pokud pouze 15 procent zařazených pacientů mělo zvracení nebo středně závažné až závažné nevolnost během prvních 24 hodin, bylo by nutné se zapsat alespoň 706 pacientů, aby zahrnoval 106 pacientů s těmito příznaky. Proto, 600 pacientů, kteří neměli zvracení nebo středně závažné až závažné nevolnost v prvních 24 hodinách (200 v každé léčebné skupině, a 200 v placebo skupině) by být potřebné k provedení placebem kontrolované hodnocení těchto procedur pro prevenci opožděného zvracení. Za předpokladu, že incidence opožděného zvracení nebo nevolnost u pacientů užívajících placebo je 40 procent, a domněnku, že tento výskyt by být snížena na 25 procent s použitím ondansetronu v kombinaci s dexamethasonem (a 32,5 procent s dexamethasonem sám), jsme odhadli sílu aktuální studie odhalit rozdíly mezi léčenými skupinami se, že téměř 90 procent.
Fisherův přesný test (dvouocasý) byl použit pro analýzu výsledků ve vysoce rizikové skupině. Pro analýzu výsledků v low-risk skupiny, Fisherův exaktní test byl zobecněn s užíváním Freeman–Halton test7 k vyhodnocení bilance prognostické faktory a porovnat rozměry s každou nežádoucí událost nebo s kompletní ochranu před opožděné zvracení a středně-těžkou nevolnost mezi tři léčebné podskupiny. Když byl rozdíl v proporcích významný, byla provedena tři párová srovnání podskupin s úpravou úrovně významnosti podle bonferroniho nerovnosti. Logistické modely byly použity pro vyhodnocení účinnost antiemetické léčby poskytují kompletní ochranu před opožděné zvracení a středně-těžkou nevolnost, a to jak v unifactorial analýzy a v multifaktoriální analýzy v níž všechny prognostické faktory k dispozici na případ-záznam formy byly považovány za, proto, celkové G test a Wald test pro každý faktor byly použity.8 95% intervaly spolehlivosti pro rozdíly mezi léčbou podskupin v poměru pacientů s ochranou před opožděné zvracení a středně-těžkou nevolnost jsou také vypočteny.
Mezi pacienty, kteří zvracel, jsme porovnávali střední doba do první epizody zvracení, stejně jako průměrný počet dny se zvracením, střední až těžká nevolnost, nebo jak s využitím neparametrické testy (Kruskal–Wallis test a Wilcoxonův je rank-sum test).