Si bien hay numerosas opciones de tratamiento para el cáncer de pulmón, sigue siendo un cáncer notoriamente difícil de tratar si no se detecta a tiempo, ya que la mayoría de los tumores de pulmón eventualmente se vuelven resistentes a la quimioterapia, un tratamiento fundamental. Para el Mes de Concientización sobre el Cáncer de Pulmón, presentamos investigaciones recientes que subrayan el potencial de las técnicas unicelulares para descubrir los impulsores de la progresión tumoral y la resistencia al tratamiento. En este trabajo, los científicos descubrieron un nuevo estado celular altamente plástico que, en su opinión, juega un papel importante en la resistencia de los tumores a la quimioterapia. Lea más para saber cómo el perfilado de transcriptomas unicelulares y el mapeo de accesibilidad a la cromatina permiten a los científicos discernir conocimientos sorprendentes sobre la evolución de los tumores.
El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer, tanto en hombres como en mujeres, y representa aproximadamente el 25% de todas las muertes por esta enfermedad. Cada año mueren más personas de cáncer de pulmón que de cáncer de colon, mama y próstata combinados. Hay dos clasificaciones histológicas amplias de cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) y cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). El CPCNP y sus subtipos, el adenocarcinoma, el carcinoma de células escamosas y el carcinoma de células grandes, representan aproximadamente el 85% de los cánceres de pulmón. Los pacientes tienen una tasa de supervivencia de cinco años más alta si se diagnostican antes, antes de que el cáncer se haya diseminado fuera del pulmón a estructuras cercanas o partes más distantes del cuerpo.
Si bien hay muchos tipos de terapias para tratar el cáncer de pulmón según el estadio y, en algunos casos, el genotipo, la quimioterapia sigue siendo el tratamiento estándar para el CPCNP y el CPCP. Sin embargo, algunos tumores pulmonares son esencialmente resistentes a la quimioterapia y, en casi todos los casos, incluso los que responden al principio desarrollarán resistencia al tratamiento, lo que en última instancia limitará la capacidad de tratar eficazmente los cánceres pulmonares avanzados (1).
Los tumores cancerosos de todos los tipos son conocidos por ser heterogéneos, lo que significa que están compuestos de muchos tipos de células y estados celulares funcionales diferentes. Si bien se cree que las mutaciones genéticas en las células tumorales son la principal fuerza impulsora de la progresión tumoral, no se conoce muy bien cómo evolucionan los tumores. Las técnicas unicelulares permiten a los investigadores analizar en mayor profundidad la heterogeneidad de los tumores, la evolución durante la progresión del cáncer y las respuestas al tratamiento. Comprender cómo los tumores realmente desarrollan resistencia a la quimioterapia ayudará en gran medida a crear terapias más eficaces para los cánceres avanzados.
En un estudio reciente, científicos dirigidos por el Dr. El déspota de Nemanja, Marjanovic, del Instituto Broad del MIT y Harvard, aprovechó las técnicas unicelulares para estudiar el adenocarcinoma de pulmón (LUAD) en modelos de ratón (2). Mediante secuenciación de ARN unicelular (scRNA-seq), el equipo perfiló los transcriptomas unicelulares de tumores pulmonares de ratones en diferentes etapas de progresión del cáncer, desde hiperplasia preneoplásica hasta adenocarcinoma (recogieron 3.891 transcriptomas unicelulares de 39 ratones en ocho etapas distintas de evolución de LUAD). Determinaron que la heterogeneidad celular aumentaba con el tiempo, que estos transcriptomas cada vez más diversos eran reproducibles y que no eran causados por la diversidad genética (específicamente, la variación del número de copias). Mirando más a fondo, descubrieron que la mayoría de las poblaciones de transcriptomas tenían características de epitelio hepático intestinal y/o gástrico o embrionario, todos tejidos endodérmicos derivados del intestino primordial embrionario. En esencia, estas células ya no se parecían por completo a las células pulmonares, lo que apunta a la posibilidad de que las células se conviertan en tipos alternativos.
De las diferentes poblaciones transcripcionales que revelaron, se destacó una: una población altamente mixta de diferentes tipos celulares, que van desde células madre trofoblásticas hasta condroblastos y epitelio tubular renal. Llamaron a esto un» estado celular de alta plasticidad » (HPCS, por sus siglas en inglés), y las células en este estado, creen, pueden convertirse en muchos tipos diferentes de células. El HPCS sirve como un estado de transición que permite a las células asumir nuevos fenotipos y volverse resistentes a la quimioterapia.
Luego utilizaron el ensayo unicelular para secuenciar la cromatina accesible a la transposasa (scATAC-seq) para encontrar que, en los genes característicos de los CPH, había una mayor accesibilidad a la cromatina, y que esto predecía que los tumores se volvieran metastásicos. En otros análisis, concluyeron que las células de CPH de ratón crecían más y más rápido y tenían mayor resistencia a la quimioterapia que otras células tumorales no CPH, y que son distintas de las células madre cancerosas y de otras células madre. Es importante destacar que, al combinar los datos del perfil scRNA-seq y los datos de ARN-seq a granel del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA), determinaron que este estado celular también existe en tumores pulmonares humanos y está asociado con una supervivencia deficiente. Mirando más a fondo, descubrieron que este estado se podría usar para predecir resultados precarios en todos los tipos de tumores en TCGA, lo que sugiere que pueden existir estados similares de células de alta plasticidad en otros tipos de tumores humanos.
Apuntando hacia un cambio de paradigma en el tratamiento de tumores avanzados
Este trabajo posiciona a los CPH como un impulsor clave de la resistencia al tratamiento en el cáncer de pulmón, apuntando a un posible nuevo tipo de diana farmacológica. Teniendo en cuenta que la mayoría de los cánceres de pulmón avanzados eventualmente se vuelven resistentes a la quimioterapia, los nuevos objetivos de los medicamentos son clave para terapias más efectivas. Posiblemente, la combinación de medicamentos de quimioterapia con nuevos medicamentos dirigidos a este estado de células altamente plásticas puede ayudar a prevenir mejor la resistencia y la recurrencia de tumores después del tratamiento. Además, las técnicas unicelulares ayudarán a los científicos a explorar y determinar el papel de un estado celular de alta plasticidad en otros tipos de tumores, lo que nos brinda una comprensión más rica de la heterogeneidad tumoral y una aplicación más amplia de esta nueva clase de fármacos contra el cáncer.
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