Cardizem LA

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de Acción

Se cree que los efectos terapéuticos de diltiazem están relacionados con su capacidad para inhibir el flujo celular de iones de calcio durante la despolarización de la membrana del músculo liso cardíaco y vascular.

Hipertensión

Diltiazem produce su efecto antihipertensivo principalmente por la relajación del músculo liso vascular y la disminución resultante de la resistencia vascular periférica. La magnitud de la reducción de la presión arterial está relacionada con el grado de hipertensión; por lo tanto, los hipertensos experimentan un efecto antihipertensivo, mientras que solo hay una caída modesta de la presión arterial en los normotensos.

Angina

Se ha demostrado que el diltiazem produce aumentos en la tolerancia al ejercicio, probablemente debido a su capacidad para reducir la demanda miocárdica de oxígeno. Esto se logra a través de reducciones en la frecuencia cardíaca y la presión arterial sistémica a cargas de trabajo submáximas y máximas. Se ha demostrado que el diltiazem es un potente dilatador de las arterias coronarias, tanto epicárdicas como subendocárdicas. El espasmo de las arterias coronarias espontáneo e inducido por ergonovina es inhibido por el diltiazem.

En modelos animales, el diltiazem interfiere con la corriente de lento avance (despolarización) en el tejido excitable. Diltiazem causa desacoplamiento de excitación-contracción en varios miocárdicos. Diltiazem produce relajación del músculo liso vascular coronario y dilatación de arterias coronarias grandes y pequeñas a niveles de fármaco que causan poco o ningún efecto inotrópico negativo. Los aumentos resultantes del flujo sanguíneo coronario (epicárdico y subendocárdico) se producen en modelos isquémicos y no isquémicos y van acompañados de disminuciones dosis-dependientes de la presión arterial sistémica y disminuciones de la resistencia periférica.

Farmacodinámica

Al igual que otros antagonistas de los canales de calcio, el diltiazem disminuye la conducción intrauricular y auriculoventricular en tejidos aislados y tiene un efecto inotrópico negativo en preparados aislados. En el animal intacto,se puede observar una prolongación del intervalo AH a dosis más altas.

En el hombre, diltiazem previene el espasmo espontáneo de la arteria coronaria provocado por andergonovina. Causa una disminución de la resistencia vascular periférica y una caída modesta de la presión arterial en individuos normotensibles y, en estudios de tolerancia al ejercicio en pacientes con cardiopatía isquémica, reduce el producto de la frecuencia cardíaca y la presión arterial para cualquier carga de trabajo dada.Los estudios realizados hasta la fecha, principalmente en pacientes con buena función ventricular, no han revelado evidencia de un efecto inotrópico negativo; el gasto cardíaco, la eyectionfraction y la presión diastólica final del ventrículo izquierdo no se han visto afectados.Estos datos no tienen valor predictivo con respecto a los efectos en pacientes con función ventricular pobre, y se ha notificado un aumento de la insuficiencia cardíaca en pacientes hospitalizados con deterioro preexistente de la función ventricular. Existen pocos datos sobre la interacción del diltiazem y los betabloqueantes en pacientes con función ventricular pobre. La frecuencia cardíaca en reposo generalmente se reduce ligeramente por el diltiazem. El diltiazem disminuye la resistencia vascular, aumenta el gasto cardíaco (al aumentar el volumen de ictus) y produce una ligera disminución o ningún cambio en la frecuencia cardíaca.

Durante el ejercicio dinámico, se inhiben los aumentos de la presión diastólica, mientras que la presión sistólica máxima alcanzable suele reducirse.La terapia crónica con diltiazem no produce cambios o un aumento de plasmacatecolaminas. No se ha observado un aumento de la actividad de los axis renina-angiotensina-aldosterona. El diltiazem reduce los efectos renales y periféricos de la angiotensina II. Los modelos animales hipertensos responden al diltiazem con reducciones en la presión arterial y aumento de la producción urinaria y natriuresis sin cambios en la proporción urinaria de sodio/potasio.

20 mg de clorhidrato de diltiazem intravenoso prolonga el tiempo de conducción AH y los períodos refractarios funcionales y efectivos del ganglio AV aproximadamente en un 20%. En un estudio en el que se administraron dosis orales únicas de 300 mg de diltiazemhidrocloruro en seis voluntarios sanos, la PRprolongación máxima promedio fue de 14% sin casos de bloqueo AV de primer grado superior.La prolongación del intervalo AH asociada con Diltiazem no es más pronunciada en pacientes hospitalizados con bloqueo cardíaco de primer grado. En pacientes con síndrome del seno enfermo,diltiazem prolonga significativamente la duración del ciclo sinusal (hasta un 50% en algunos casos).

La administración oral crónica de clorhidrato de diltiazem en dosis de hasta 540 mg/día ha dado lugar a pequeños aumentos en la validez de la impresión y, en ocasiones, produce una prolongación anormal .

Farmacocinética

Diltiazem se absorbe bien a partir del tracto gastrointestinal y está sujeto a un amplio efecto de primer paso, lo que proporciona una disponibilidad absoluta (en comparación con la administración intravenosa) de aproximadamente el 40%.El diltiazem sufre un metabolismo extenso en el que solo del 2% al 4% del medicamento sin cambiar aparece en la orina. Los medicamentos que inducen o inhiben las enzimas microsomales hepáticas pueden alterar la disposición del diltiazem.

La medición de la radiactividad total tras la administración corta de IV en voluntarios sanos sugiere la presencia de otros metabolitos no identificados, que alcanzan concentraciones más altas que las de diltiazem y se eliminan más lentamente; la semivida de radiactividad total es de 20 horas en comparación con 2 a 5 horas para diltiazem.

Los estudios de unión in vitro muestran que diltiazem se une entre un 70% y un 80% a proteínas plasmáticas. Los estudios competitivos de unión a ligandos in vitro también muestran que la unión del clorhidrato de diltiazem no se altera por concentraciones terapéuticas de digoxina, hidroclorotiazida, fenilbutazona, propranolol,ácido salicílico o warfarina. La semivida de eliminación plasmática tras la administración de un solo medicamento o de varios medicamentos es de aproximadamente 3,0 a 4,5 horas. El desacetildiltiazem también está presente en el plasma en niveles del 10% al 20% del fármaco parenteral y es del 25% al 50% tan potente como un vasodilatador coronario como el diltiazem.Las concentraciones plasmáticas terapéuticas mínimas de diltiazem parecen situarse en el rango de 50 a 200 ng/ml. Se produce una desviación de la linealidad cuando se aumentan las concentraciones de dosis; la semivida aumenta ligeramente con la dosis. Un estudio que comparó pacientes con función hepática normal con pacientes con cirrosis encontró un aumento de la semivida y un aumento del 69% de la biodisponibilidad en los pacientes con insuficiencia hepática. Un único estudio en nueve pacientes con insuficiencia renal grave no mostró diferencias en el perfil farmacocinético de diltiazem en comparación con los pacientes con función renal normal.

CARDIZEM LA Comprimidos. Una dosis única de 360 mg de Cardizem LA da como resultado niveles plasmáticos detectables en un plazo de 3 a 4 horas y niveles de plasma en pico entre 11 y 18 horas; la absorción se produce durante todo el intervalo de dosificación. La semivida de eliminación aparente de los comprimidos de CARDIZEM LA después de la administración única o múltiple es de 6 a 9 horas. Cuando los comprimidos de CARDIZEM LA se administraron con un desayuno de alto contenido graso, las exposiciones de diltiazem peak y sistémicas no se vieron afectadas, lo que indica que el comprimido se puede administrar sin tener en cuenta los alimentos. A medida que la dosis de CARDIZEM LA Comprimidos aumenta de 120 a 240 mg, el área bajo la curva aumenta 2.5 veces.

Interacciones Medicamentosas

Impacto del Diltiazem En Otros Medicamentos Administrados conjuntamente

Anestésicos: La depresión de la contractilidad cardíaca, la conductividad y la automaticidad, así como la dilatación vascular asociada con anestésicos, pueden potenciarse con bloqueadores de los canales de calcio.Cuando se utilizan de forma concomitante, los anestésicos y los bloqueadores de calcio deben titularse cuidadosamente.

Benzodiazepinas: Los estudios mostraron que el diltiazem incrementó el AUC de midazolam y triazolam de 3 a 4 veces y la Cmax de 2 veces, en comparación con placebo. La semivida de eliminación de midazolam y triazolam también aumentó (de 1,5 a 2,5 veces) durante la administración concomitante con tiltiazem. Estos efectos farmacocinéticos observados durante la coadministración de diltiazem pueden dar lugar a un aumento de los efectos clínicos (por ejemplo, sedación prolongada) tanto del midazolam como del triazolam.

betabloqueantes: Los estudios domésticos controlados e incontrolados sugieren que el uso concomitante de diltiazem y betabloqueantes suele ser bien tolerado, pero los datos disponibles no son suficientes para predecir los efectos del tratamiento concomitante en pacientes con disfunciones del ventrículo izquierdo o anomalías de la conducción cardíaca.

La administración concomitante de diltiazem con propranolol en cinco voluntarios sanos produjo un aumento de los niveles de propranolol en todos los sujetos y la biodisponibilidad del propranolol aumentó aproximadamente en un 50%. In vitro, el propranolol parece ser desplazado de sus lugares de unión por el diltiazem. Si se inicia o suspende el tratamiento combinado con propranolol, puede estar justificado un ajuste de la dosis de propranolol .

Buspirona: En nueve sujetos sanos, diltiazem aumentó significativamente el AUC medio de buspirona 5,5 veces y la Cmax 4,1 veces en comparación con toplacebo. La semivida de eliminación y el Tmáx de buspirona no se vieron afectados significativamente por el diltiazem. Es posible que durante la administración concomitante de diltiazem se produzcan efectos mejorados y una mayor toxicidad de la buspirona. Los ajustes de dosis posteriores pueden ser necesarios durante la administración conjunta, y deben basarse en una evaluación clínica.

Carbamazepina: Se ha notificado que la administración concomitante de diltiazem con carbamazepina produce niveles séricos elevados de carbamazepina (aumento del 40% al 72%), con efectos tóxicos en algunos casos.

Clonidina: Se ha notificado bradicardia sinusal que resulta en la inhospitalización y la inserción de marcapasos en asociación con el uso de clonidina simultáneamente con diltiazem. Controlar la frecuencia cardíaca de los pacientes hospitalizados que reciben diltiazem y clonidina concomitantemente.

Ciclosporina: Se ha observado una interacción farmacocinética entre diltiazem y ciclosporina durante estudios en los que participaron pacientes con trasplante renal y cardíaco. En receptores de trasplante renal y cardiaco, fue necesaria una reducción de la dosis de ciclosporina que oscilara entre el 15% y el 48% para mantener concentraciones mínimas de ciclosporina similares a las observadas antes de la adición de diltiazem. Si estos agentes se administeredconcurrently, las concentraciones de ciclosporina deben ser monitoreados, especialmente whendiltiazem la terapia se inicia, ajustado o descontinuado. No se ha evaluado el efecto de la ciclosporina sobre las concentraciones plasmáticas de diltiazem.

Digitalis: La administración de diltiazem con digoxina en 24 hombres sanos aumentó la concentración plasmática de digoxina aproximadamente en un 20%. Otro investigador no encontró aumento en los niveles de digoxina en 12 pacientes con enfermedad arterial coronaria. Supervise los niveles de digoxina al iniciar, ajustar y suspender el tratamiento con diltiazem para evitar la posibilidad de digitalización excesiva o insuficiente .

Quinidina: Diltiazem aumenta el AUC (0-∞)de la quinidina en un 51%, la semivida de eliminación en un 36% y disminuye su aclaramiento oral en un 33%. Controlar los efectos adversos de la quinidina y ajustar la dosis ajustada.

Estatinas: Se ha demostrado que Diltiazem aumenta significativamente el AUC de algunas estatinas. El riesgo de miopatía y rabdomiolisis con estatinas metabolizadas por el CYP3A4 puede aumentar con el uso concomitante de diltiazem. Cuando sea posible, use una estatina no metabolizada por CYP3A4 junto con iltiazem; de lo contrario, se deben considerar ajustes de dosis tanto para diltiazem como para la estatina, junto con una estrecha monitorización de los signos y síntomas de cualquier acontecimiento adverso relacionado con la estatina.

En un ensayo cruzado en voluntarios sanos (N = 10), la administración conjunta de una dosis única de 20 mg de simvastatina al final de un tratamiento de 14 días con 120 mg de diltiazem SR dos veces al día produjo un aumento de 5 veces en el AUC medio de simvastatina frente a simvastatina sola. Los sujetos con exposiciones medias aumentadas a diltiazem en estado de equilibrio mostraron un aumento mayor de la exposición a la insimvastatina. Simulaciones por ordenador mostraron que a una dosis diaria de 480 mg de diltiazem, se puede esperar un aumento medio de 8 a 9 veces el AUC de simvastatina. Si se requiere la administración concomitante de simvastatina con diltiazem, limite las dosis diarias de simvastatina a 10 mg y diltiazem a 240 mg.

En un estudio cruzado de 4 vías aleatorizado, abierto y de diez sujetos, la administración conjunta de diltiazem (120 mg BID de diltiazem SR durante 2 semanas) con una dosis única de 20 mg de lovastatina produjo un aumento de 3 a 4 veces de la AUC y la Cmax medias de la lovastatina en comparación con lovastatina sola. En el mismo estudio, no hubo cambios significativos en el AUC y la Cmax de la dosis única de 20 mg de pravastatina durante la administración concomitante de diltiazem. Los niveles plasmáticos de diltiazem no se vieron afectados de forma significativa por lovastatina o pravastatina.

El Impacto De Otros Medicamentos Coadministrados Sobre Diltiazem Incluye, Entre Otros:

Rifampicina

La administración Conjunta de rifampicina con diltiazem redujo las concentraciones plasmáticas de diltiazem a niveles indetectables. Se debe evitar la administración concomitante de diltiazem con rifampicina o cualquier inductor conocido del CYP3A4 cuando sea posible, y considerar un tratamiento alternativo.

Cimetidina y Ranitidina

Un estudio en seis voluntarios sanos ha mostrado un aumento significativo de los niveles plasmáticos máximos de diltiazem (58%) y AUC (53%) después de un ciclo de 1 semana de cimetidina a 1200 mg al día y una dosis única de diltiazem 60 mg.La ranitidina produjo aumentos menores y no significativos. El efecto puede ser mediado por la inhibición conocida de cimetidina del citocromo hepático P450, el sistema enzimático responsable del metabolismo de primer paso del diltiazem. Los pacientes que reciben actualmente tratamiento con diltiazem deben controlarse cuidadosamente para detectar un cambio en el efecto farmacológico al iniciar o interrumpir el tratamiento con cimetidina. Puede estar justificado un ajuste de la dosis de diltiazem.

Ensayos clínicos

Hipertensión

En un estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos,dosis-respuesta en el que participaron 478 pacientes con hipertensión esencial, se compararon dosis de CARDIZEM LA 120, 240, 360 y 540 mg con placebo y to360 mg administrados por la mañana. Las reducciones medias de la presión arterial diastólica por MAPA aproximadamente 24 horas después de la mañana (de 4 a 8 de la mañana) o de la administración de la perfusión (de 6 a 10 de la tarde) (es decir, el tiempo correspondiente a las concentraciones plasmáticas mínimas esperadas) se muestran en la tabla siguiente:

Cambio Medio de la Presión Diastólica Mínima por mapa

Un segundo estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, dosis-respuesta (N=258) evaluó CARDIZEM LA después de las dosis matutinas de placebo or 120, 180, 300 o 540 mg. La presión arterial diastólica medida por el esfigmomanómetro de manguito de oficina en el canal (7 AM a 9 AM) disminuyó de manera aparentemente lineal en el rango de dosis estudiado. Los cambios medios de grupo paraplacebo, 120 mg, 180 mg, 300 mg y 540 mg fueron de -2,6, -1,9, -5,4, -6,1 y-8,6 mm Hg, respectivamente.

Se desconoce si el momento de la administración afecta a los beneficios clínicos del tratamiento antihipertensivo.

La hipotensión postural se observa con poca frecuencia al asumir de repente una posición erguida. La taquicardia refleja no se asocia con efectos antihipertensivos crónicos.

Angina

Los efectos de CARDIZEM LA sobre la angina se evaluaron en un ensayo arandomizado, doble ciego, de grupos paralelos, dosis-respuesta de 311 pacientes con angina crónica estable. Las dosis nocturnas de 180, 360 y 420 mg se compararon con placebo y con 360 mg administrados por la mañana. Todas las dosis de CARDIZEM La administradas por la noche aumentaron la tolerancia al ejercicio en comparación con placebo después de 21 horas. El efecto medio, restado del placebo, fue de 20 a 28 segundos para todas las tres dosis, y no se demostró respuesta a la dosis. CARDIZEM LA,360 mg, administrado por la mañana, también mejoró la tolerancia al ejercicio cuando se midió 25 horas más tarde. Como era de esperar, el efecto fue menor que los efectos medidos sólo 21 horas después de la administración nocturna. CARDIZEM LA tuvo un efecto mayor para aumentar la tolerancia al ejercicio en las concentraciones séricas máximas que en el valle.