Entrada OMIM – # 141200 – HEMATURIA, FAMILIAR BENIGNA; HBF

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Se usa un signo numérico (#) con esta entrada porque algunos casos de hematuria familiar benigna (HBF) son causados por mutación heterocigótica en el gen COL4A3 (120070) o COL4A4 (120131), ambos de los cuales se asignan al cromosoma 2q36.

La hematuria familiar benigna es una condición autosómica dominante que se manifiesta como hematuria microscópica aislada no progresiva que no produce insuficiencia renal. Se caracteriza patológicamente por el adelgazamiento de la membrana basal glomerular (MBG), y puede considerarse el extremo más leve del espectro de enfermedades renales debido a defectos de colágeno tipo IV de la membrana basal. El extremo más grave del espectro está representado por el síndrome de Alport (301050; 203780, 104200), que resulta en insuficiencia renal terminal y puede estar asociado con pérdida de audición y anomalías oculares (revisión de Lemmink et al. (1996)).

McConville et al. (1966) describieron la herencia dominante de la hematuria familiar benigna. Para el diagnóstico se utilizó una prueba química para hematuria, tiras de papel impregnadas en un extremo con ortotoluidina que en presencia de hemoglobina se oxida para producir un color azul. Informes anteriores también se han referido a esta condición (por ejemplo, Livaditis y Ericsson, 1962; Ayoub y Vernier, 1965).

Lemmink et al. (1996) reportaron una gran familia con HBF que abarca 3 generaciones. El paciente índice, miembro de la tercera generación, presentó hematuria a la edad de 5 años. Se encontró que portaba una mutación heterocigota en el gen COL4A4 (120131.0003). Los antecedentes familiares fueron negativos para insuficiencia renal y sordera. La microscopía electrónica de una muestra de biopsia renal del probanda mostró regiones con malformaciones de la MBG típicas del síndrome de Alport y regiones delgadas. La hematuria microscópica estaba presente en muchos familiares, incluido el abuelo paterno de 75 años que tenía una concentración de creatinina sérica normal, lo que indica una función renal normal. La familia se complicó por el hecho de que la madre del caso índice también tenía hematuria microscópica, al igual que muchos de sus familiares, aunque no tenía una mutación identificable. El paciente índice, de 16 años de edad en el momento del informe, había desarrollado proteinuria y puede haber heredado una mutación del gen COL4A4 de ambos padres. Lemmink et al. (1996) especularon que la presencia de 2 mutaciones podría explicar los cambios histológicos graves en la MBG en el probanda.

Badenas et al. (2002) reportaron 6 familias españolas no emparentadas con hematuria familiar benigna autosómica dominante. Todos tenían hematuria microscópica persistente o recurrente que no se relacionaba con otras anomalías, como insuficiencia renal o sordera. Al menos 1 miembro de cada familia se había sometido a una biopsia renal con examen ultraestructural que mostraba una membrana basal glomerular delgada. Ninguno desarrolló proteinuria.

Rogers et al. (1973) demostraron una membrana basal capilar glomerular delgada en individuos afectados con hematuria familiar benigna.

Yoshikawa et al. (1982) informaron los hallazgos patológicos de 38 pacientes con hematuria familiar, incluidos aquellos con síndrome de Alport. La anomalía más común en la microscopía electrónica, encontrada en 27 de 31 biopsias, fue la réplica compleja de la lámina densa de la membrana basal capilar para formar un patrón de tejido de canasta. Estos cambios se pueden observar en niños menores de 5 años. Si la sordera neurosensorial o la proteinuria fuerte estaban presentes, el paciente generalmente corría un curso clínico progresivo y caía dentro del espectro del síndrome de Alport. En contraste, los pacientes de familias sin sordera, proteinuria intensa o insuficiencia renal crónica mostraron un curso no progresivo compatible con hematuria familiar benigna. Sus biopsias mostraron pocos o ningún cambio glomerular, aparte de la atenuación de la lámina densa en microscopía electrónica.

Piel et al. (1982) revisaron los hallazgos de la biopsia renal microscópica electrónica en 57 niños con hematuria persistente, incluidos 20 con nefritis familiar, 20 con hematuria familiar y 17 con hematuria esporádica. Todos tenían atenuación de la membrana basal glomerular, con o sin laminación adicional de la membrana basal. En el seguimiento, se presentó enfermedad renal terminal en 5 niños, y solo 2 de 28 ya no tenían hematuria. Piel et al. (1982) concluyeron que la nefritis familiar y la hematuria familiar «benigna» pueden ser un trastorno, o al menos «un espectro de anormalidades hereditarias o anomalías en la formación de la membrana basal capilar glomerular», con gravedad variable.

Dische et al. (1985) describieron 12 pacientes con nefropatía de membrana basal delgada, 3 de los cuales tenían enfermedad renal progresiva, con insuficiencia renal terminal en 1. Se requeriría un estudio adicional de estos pacientes para determinar si el trastorno era realmente benigno.

Yoshikawa et al. (1988) estudiaron a 50 niños con hematuria familiar benigna de 43 familias; todos tenían un curso no progresivo y ninguno tenía sordera, proteinuria intensa o insuficiencia renal crónica. Aunque la hematuria familiar benigna es probablemente heterogénea, se consideró que el adelgazamiento generalizado de la membrana basal glomerular (MBG) estaba relacionado con la hematuria. Yoshikawa et al. (1988) encontraron atenuación generalizada de la MBG en 19 pacientes, atenuación focal en 22 y MBG normal en 9.

Tiebosch et al. (1989), que se refirieron a la afección como «nefropatía de membrana basal delgada», realizaron una biopsia renal en 80 adultos normotensos sin azotemia, pero 26 de los cuales tenían hematuria macroscópica recurrente y 54 hematuria microscópica persistente (n = 54). En 42 pacientes, el tejido renal era normal cuando se examinó por microscopía de luz. La microscopía electrónica mostró nefropatía de membrana basal delgada en 18 pacientes; todos menos 1 de estos 18 pacientes tuvieron hematuria microscópica que persistió durante el seguimiento por una mediana de duración de 50 meses. Así, 17 de 54 pacientes con hematuria microscópica (31%) tenían nefropatía de membrana basal delgada. Tiebosch et al. (1989) observaron que la nefropatía de membrana basal delgada tiene aproximadamente la misma incidencia que la nefropatía idiopática de IgA (161950) entre los pacientes con hematuria microscópica persistente. Aunque comentaron la naturaleza «frecuentemente familiar» del trastorno, no se presentaron datos familiares.

Lemmink et al. (1996) demostraron la vinculación de la HBF con los genes COL4A3 y COL4A4 en el cromosoma 2q35-q37.

En miembros afectados de una familia numerosa que segregan HBF, Lemmink et al. (1996) identificaron una mutación heterocigota en el gen COL4A4 (G897E; 120131.0003).

En miembros afectados de 6 (60%) de 10 familias españolas no emparentadas con hematuria familiar benigna, Badenas et al. (2002) identificaron 2 mutaciones heterocigotas diferentes en el gen COL4A3: G1015E (120070.0007) y G985V (120070.0008) y 4 mutaciones heterocigotas diferentes en el gen COL4A4 (ver, por ejemplo, 120131.0007 y 120131.0008).