Peter Highman (Robert Downey Jr.), un arquitecto de éxito, volará a casa de Atlanta a Los Ángeles para estar con su esposa Sarah (Michelle Monaghan), que está a punto de dar a luz. De camino al aeropuerto, tiene un encuentro casual con Ethan Tremblay (Zach Galifianakis), que va a Los Ángeles para ser actor y planea esparcir las cenizas de su padre recientemente fallecido en el Gran Cañón. Cuando Ethan usa mal las palabras «terrorista» y «bomba» mientras habla con Peter, ambos son escoltados fuera del avión. Peter, ahora en la Lista de Prohibición de Vuelos y sin su billetera, acepta conducir con Ethan a Los Ángeles.
Ethan se detiene para comprar marihuana, y Peter descubre que están casi sin dinero. Como Peter no tiene identificación, consigue que su esposa transfiera dinero a Ethan, pero descubre que Ethan tenía el dinero transferido a su nombre artístico en lugar de a su nombre legal. Cuando el empleado de Western Union (Danny McBride) se niega a aceptar la «identificación de nombre artístico» de Ethan, esto conduce a un altercado violento.
Después de una noche en una parada de descanso, Peter decide irse y abandonar a Ethan, pero se da cuenta de que se ha olvidado de descargar las cenizas del padre de Ethan cuando se fue. Esto le hace luchar con su conciencia, antes de decidir regresar, y cubrir su ausencia diciendo que había ido a comprar el desayuno. Ethan se hace cargo de la tarea de conductor para que Peter pueda descansar un poco después de una noche sin dormir, pero se queda dormido al volante y choca el coche. Peter llama a su amigo, Darryl (Jamie Foxx), para pedir ayuda y decide separarse de Ethan, pero Darryl convence a Peter de lo contrario. Llegan a la casa de Darryl para descansar. Durante su conversación, Ethan descubre indicios de que Sarah pudo haber sido infiel, lo que provocó que Peter cuestionara el embarazo oportuno de Sarah. Darryl los arroja a ambos después de beber por error algunas de las cenizas del padre de Ethan, que se almacenaron en una lata de café.
Darryl les permite usar su Range Rover para hacer el resto del viaje. Ethan y Peter se drogan y comienzan a unirse, pero Ethan luego conduce por error a la frontera entre México y Estados Unidos. A pesar de asegurar a Peter que manejará la situación, Ethan huye, y Peter es arrestado por posesión de marihuana. La Policía Federal Mexicana encierra a Peter, pero Ethan roba un camión y lo saca, causando varios accidentes automovilísticos en el proceso.
Peter decide detenerse en el Gran Cañón por Ethan, quien finalmente dispersa las cenizas de su padre. Peter confiesa que trató de dejar a Ethan en el área de descanso. Ethan hace una confesión propia: ha tenido la billetera y la identificación de Peter todo el tiempo. Peter aparentemente lo perdona, pero luego ataca a Ethan con rabia, pero es interrumpido por una llamada de Sarah, que acaba de dar a luz. Peter y Ethan se van a California. Ethan encuentra un arma en el camión y accidentalmente dispara a Peter. Al llegar al hospital donde Sarah está de parto, Peter se desmaya de la pérdida de sangre.
Sarah da a luz al bebé de forma segura, y Peter expresa su malestar por el hecho de que su nueva hija se llame Rosie Highman. Ethan se va para reunirse con un agente de Hollywood mientras le dice a Peter que lo llame. Al final, Ethan protagoniza un episodio de su programa de televisión favorito, Dos hombres y Medio con Peter y Sarah viéndolo en la cama con su hija. Ethan le escribe a Peter durante el episodio, indicando que los dos se han hecho amigos.