Guerra Powhatan, (1622-44), lucha implacable entre la confederación india Powhatan y los primeros colonos ingleses en la sección de mareas de Virginia y el sur de Maryland. El conflicto resultó en la destrucción de la potencia india. Los colonos ingleses que se habían asentado en Jamestown (1607) estaban al principio fuertemente motivados por su necesidad de maíz nativo para mantener la paz con los Powhatans, que habitaban más de 100 aldeas circundantes. El énfasis en la cooperación se fortaleció con los esfuerzos del jefe Powhatan y su hija Pocahontas.
En el momento de la muerte de Powhatan (1618), los colonos habían descubierto la cosecha de tabaco altamente rentable y estaban presionando cada vez más en territorio indio para cultivar nuevas tierras ricas. En resistencia a esta incursión, el nuevo jefe de la confederación, Opechancanough, hermano mayor de Powhatan, en 1622 dirigió a su pueblo en un ataque repentino contra colonos en toda la zona, masacrando a 347 de un total de unos 1.200. Guerra intermitente seguida durante 14 años; una calma incómoda se rompió en 1644 con un levantamiento indio final en el que murieron 500 blancos. La decidida oposición británica, con la ayuda de indios cristianizados, rompió el poder de la confederación en guerra el mismo año, y Opechancanough fue asesinado.