Los niveles elevados de fibrinógeno en Pacientes Tratados con Antagonistas de la Vitamina K Atenúan la Inactivación de Trombina

Introducción: La generación de trombina (TG) evalúa la capacidad hemostática de un individuo y es indicativa del riesgo de hemorragia y trombosis de una persona. El TG depende del equilibrio entre los procesos pro y anticoagulante en el plasma de coagulación. Recientemente, desarrollamos un método para estudiar los principales procesos pro y anticoagulantes en la base de TG, llamado método de dinámica de trombina. Se sabe que el tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) reduce la TG y que la reducción de la TG se correlaciona con el cociente normalizado internacional (INR). En este estudio, nuestro objetivo es investigar el efecto de la terapia AVK en la dinámica de la TG examinando la conversión de protrombina y la inactivación de trombina.

Materiales y métodos: Se midió TG en plasma pobre en plaquetas a 1 pM factor tisular en 129 sujetos sanos y 129 pacientes tratados con AVK. Los pacientes fueron clasificados según el valor de INR: INR<2 (n=17), 2<INR<3 (n=55), 3<INR<4 (n=38) y el INR>4 (n=19). La dinámica de la trombina se calculó a partir de curvas TG y niveles plasmáticos de antitrombina (AT), α2-macroglobulina (a2M) y fibrinógeno. Se determinaron tres parámetros de dinámica de trombina: la cantidad total de conversión de protrombina (PCtot), la tasa máxima de conversión de protrombina (PCmax) y la capacidad de desintegración de trombina (TDC) de cada muestra de plasma.

Resultados: El tratamiento con antagonistas de la vitamina K redujo significativamente la PTE y la altura máxima en todos los valores de INR (p<0,001), y el INR se correlaciona negativamente con la PET y la altura máxima (R2=0,47, p<0,001). El tiempo de latencia fue mayor en los pacientes en comparación con los controles (3,3 vs 16.3 min, P<0.001). Los AVK reducen la conversión de protrombina disminuyendo tanto la cantidad total de protrombina convertida como la tasa máxima de protrombinasa (figura 1A-C). Sorprendentemente, la tasa de inactivación de trombina se atenuó en pacientes tratados con AVK, y este efecto fue independiente del INR (0,67 vs.0,58 min-1, p<0,001, figura 1D).

Como se informó anteriormente, la capacidad de desintegración de la trombina depende principalmente de los niveles plasmáticos de antitrombina y fibrinógeno. Los niveles plasmáticos de antitrombina fueron comparables entre sujetos sanos y pacientes con AVK (figura 2A) y mostraron una clara correlación positiva con la constante de desintegración de trombina en el grupo de pacientes (R2=0,72, p<0,001, figura 2C). Como los niveles de antitrombina no diferían entre sujetos sanos y pacientes, la diferencia en la CDT no se podía atribuir a la antitrombina. Por el contrario, los niveles de fibrinógeno fueron elevados en todos los pacientes, independientemente del INR (figura 2B), y se correlacionaron negativamente con la CDT (R2=0,13, p<0,001, figura 2D). Por lo tanto, realizamos pruebas in silico para investigar si la descomposición de la trombina se atenúa en los pacientes por niveles elevados de fibrinógeno, calculando la conversión de protrombina como si los niveles de fibrinógeno fueran fisiológicos (el nivel promedio de fibrinógeno encontrado en el grupo de sujetos sanos). La Figura 2E-F muestra que, de hecho, la capacidad de desintegración de la trombina en los pacientes se reduce en comparación con los controles debido al aumento de los niveles de fibrinógeno. Si en un modelo in silico de la capacidad de desintegración de trombina los niveles de fibrinógeno medidos se sustituyen por los niveles medios de fibrinógeno en sujetos sanos, la constante de desintegración de trombina se restablece a la normalidad (0,67 vs.0,63 min-1, p=0,238) en los pacientes tratados con AVK.

Conclusión: El análisis de la dinámica de la trombina muestra que la conversión de protrombina se reduce en los pacientes tratados con AVK y que la inactivación de la trombina se atenúa significativamente. Demostramos que este último efecto puede atribuirse a los niveles elevados de fibrinógeno que acompañan al tratamiento con AVK.

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