Philadelphia 76ers (2005-2012)
Después de actuaciones de entrenamiento decepcionantes, Williams cayó a la segunda ronda del draft y finalmente fue elegido 45 en la general por los Philadelphia 76ers. Williams jugó con moderación como novato, promediando 1.9 puntos y .3 asistencias en más de 30 partidos.
La siguiente temporada, Williams fue enviado a jugar para los Fort Worth Flyers de la NBA Development League el 28 de noviembre de 2006. Después de una buena actuación en la D-League, y rumores comerciales sobre el base titular de los 76ers, Allen Allenson, Williams fue llamado de vuelta al roster de los 76ers el 5 de diciembre.
Durante la temporada 2007-08, Williams promedió 11.3 ppg, 3.2 apg y 2.0 rpg. Al final de esa temporada, Williams se convirtió en agente libre restringido y firmó un contrato de cinco años por un valor de 25 millones de dólares para permanecer con Filadelfia.
En el juego 4 de la primera ronda de los Playoffs de la Conferencia Este de 2011, Williams bateó un triple para dar a los 76ers una victoria contra los Miami Heat, 86-82. Sin embargo, los Sixers terminaron perdiendo la serie en cinco juegos.
Para la temporada 2011-12, Williams lideró a los 76ers en anotación con 14,9 puntos por partido, a pesar de no iniciar un solo partido. Fue el subcampeón del Premio al Sexto Hombre del Año de la NBA.
Atlanta Hawks (2012-2014)
El 12 de julio de 2012, Williams firmó con los Atlanta Hawks. El 18 de enero de 2013, contra los Brooklyn Nets, Williams aterrizó torpemente sobre su rodilla derecha y tuvo que abandonar el juego en una silla de ruedas. Más tarde se reveló que se rasgó el ligamento cruzado anterior y se perdería el resto de la temporada.
Williams se perdió los primeros partidos de la temporada 2013-14 mientras se recuperaba de su lesión en la rodilla. Hizo su debut el 20 de noviembre de 2013, anotando 6 puntos desde el banquillo. El 14 de diciembre de 2013, Williams anotó un récord de la temporada de 27 puntos. Terminó la temporada con promedios de 10.4 puntos, 3.5 asistencias y 2.1 rebotes.
Toronto Raptors (2014-2015)
El 30 de junio de 2014, Williams fue traspasado, junto con los derechos draft de Lucas Nogueira, a Toronto Raptors a cambio de John Salmons y la segunda ronda de 2015. El 22 de noviembre de 2014, anotó 36 puntos en la victoria de los Raptors por 110-93 sobre los Cleveland Cavaliers. El 20 de abril de 2015, Williams fue nombrado el Sexto Hombre del Año de la NBA de 2015, convirtiéndose en el primer miembro de los Toronto Raptors en ganar el premio.
Los Angeles Lakers (2015-2017)
El 9 de julio de 2015, Williams firmó un contrato de tres años y 21 millones de dólares con Los Angeles Lakers. Hizo su debut con los Lakers en la apertura de la temporada contra los Minnesota Timberwolves el 28 de octubre de 2015, anotando 21 puntos fuera del banquillo en una derrota por 112-111. El 3 de enero de 2016, anotó un récord de la temporada de 30 puntos en una victoria por 97-77 sobre los Phoenix Suns. Cinco días después, anotó 23 de sus 44 puntos en el cuarto cuarto de la derrota de los Lakers por 117-113 ante Oklahoma City Thunder.
El 3 de diciembre de 2016, Williams anotó 40 puntos desde el banquillo en una derrota por 103-100 ante los Memphis Grizzlies. Los 40 puntos de Williams fueron los más anotados por la reserva de un oponente contra Memphis, y se convirtió en el primer jugador en anotar 40 fuera del banquillo desde Jordan Crawford en abril de 2014. Dos días después, anotó 38 puntos, seis rebotes y siete asistencias en una derrota por 107-101 ante Utah Jazz, armando los primeros partidos consecutivos de 30 puntos de su carrera de 12 años en la NBA. También se convirtió en el primer jugador de los Lakers en anotar al menos 38 puntos en juegos sucesivos desde Kobe Bryant en marzo de 2013. En cuatro partidos entre el 3 y el 9 de diciembre, Williams anotó 137 puntos, la mayor anotación de cuatro partidos por reserva desde que la NBA comenzó a hacer un seguimiento de las aperturas en 1970.
Houston Rockets (2017)
El 23 de febrero de 2017, Williams fue traspasado a Houston Rockets a cambio de Corey Brewer y una elección de primera ronda del draft de 2017. Hizo su debut con los Rockets esa noche, anotando 27 puntos con siete triples fuera del banquillo en una victoria por 129-99 sobre los Pelícanos de Nueva Orleans. El 15 de marzo de 2017, anotó 30 puntos en una victoria de 139-100 sobre los Lakers.
Los Angeles Clippers (2017-2021)
El 28 de junio de 2017, Los Angeles Clippers adquirieron a Williams, Patrick Beverley, Sam Dekker, Montrezl Harrell, Darrun Hilliard, DeAndre Liggins, Kyle Wiltjer, y una selección de primera ronda de 2018 de los Houston Rockets a cambio de Chris Paul. El 27 de noviembre de 2017, Williams anotó 42 puntos en la victoria por 120-115 sobre Los Angeles Lakers. El 9 de diciembre de 2017, bateó un marcador de 3 puntos con 1.2 segundos restantes, levantando a los Clippers a una victoria de 113-112 sobre los Washington Wizards. Terminó con 35 puntos para liderar un esfuerzo de banco dominante para los Clippers. El 31 de diciembre de 2017, anotó 40 puntos desde el banquillo en una victoria de 106-98 sobre los Charlotte Hornets. Williams fue posteriormente nombrado Jugador de la Semana de la Conferencia Oeste para los juegos jugados del lunes 25 de diciembre al domingo 31 de diciembre. El 10 de enero de 2018, anotó 27 de los 50 puntos más altos de su carrera en el tercer cuarto de la victoria 125-106 de los Clippers sobre los Golden State Warriors. Disparó 16 por 27 con los ocho mejores de su carrera en 3 puntos e hizo los 10 tiros libres. Fue el mayor esfuerzo de puntuación de cualquier Clipper en un solo juego desde que Charles Smith empató un récord de franquicia con 52 puntos en diciembre de 1990. Williams fue nombrado posteriormente Jugador de la Semana de la Conferencia Oeste para los juegos jugados del lunes 8 de enero al domingo 14 de enero. El 20 de enero de 2018, registró 31 puntos, un récord de franquicia de 10 robos y siete asistencias en una derrota por 125-113 ante Utah Jazz. Se convirtió en el primer jugador en la historia de la liga en alcanzar 30 puntos, 10 robos y siete asistencias en un juego desde que los robos se convirtieron en una estadística registrada. El 26 de enero de 2018, tuvo 40 puntos y igualó su récord de la temporada con 10 asistencias en la victoria 109-100 de los Clippers sobre los Memphis Grizzlies. El 7 de febrero de 2018, firmó una extensión de contrato de varios años con the Clippers. El 23 de febrero de 2018, anotó 35 puntos en 33 minutos, incluido un segundo cuarto de 23 puntos, en la victoria por 128-117 sobre los Phoenix Suns. Williams promedió los máximos de su carrera en puntos (22.6), asistencias (5.3) y minutos (32.8) durante la temporada 2017-18. Su banquillo lideró la NBA en su temporada 13. Posteriormente fue nombrado Sexto Hombre del Año de la NBA por segunda vez en su carrera.
El 2 de noviembre de 2018, Williams anotó 23 de sus 28 puntos máximos en la segunda mitad de la victoria de 120-95 de los Clippers sobre Orlando Magic. Los Clippers comenzaron la temporada con un récord de 17-9 antes de que Williams sufriera una lesión en el isquiotibial derecho. En los cuatro partidos que perdió, los Clippers soportaron una racha de cuatro partidos perdedores. En su regreso a la acción el 20 de diciembre, Williams anotó 13 de sus 26 puntos en el cuarto cuarto de la victoria 125-121 de los Clippers sobre los Dallas Mavericks. El 28 de diciembre, tuvo un récord de la temporada de 36 puntos en una victoria de 118-107 sobre los Lakers. El 25 de enero de 2019, registró su primer triple-doble de su carrera con 31 puntos, 10 asistencias y 10 rebotes en una victoria 106-101 sobre los Chicago Bulls, uniéndose a Detlef Schrempf (en 1993) como el único otro jugador en la historia de la NBA con un triple-doble de 30 puntos fuera del banquillo. El primer triple-doble de Williams ocurrió en su juego número 904 de su carrera, solo Zach Randolph en 974 juegos registró su primer partido más tarde en su carrera. El 2 de febrero, anotó 39 puntos y ayudó a los Clippers a recuperarse de un déficit de 25 puntos para vencer a los Detroit Pistons 111-101. El 11 de febrero, anotó un récord de la temporada de 45 puntos desde el banquillo en una derrota por 130-120 ante los Minnesota Timberwolves. El 13 de febrero, registró 30 puntos y 10 asistencias en 22 minutos en una victoria 134-107 sobre los Suns, convirtiéndose en el primer jugador en la historia de la NBA con al menos 30 puntos y 10 asistencias en menos de 23 minutos. El 8 de marzo, anotó 40 puntos en una victoria por 118-110 sobre Oklahoma City Thunder, superando así a Jamal Crawford por el segundo lugar en puntos de su carrera en la NBA desde el banquillo. También fue el juego número 28 de su carrera con 30 o más fuera del banquillo, rompiendo el récord de Ricky Pierce de 27. El 11 de marzo, se convirtió en el líder de la carrera de la NBA en puntos fuera del banquillo con 34 puntos en una victoria por 140-115 sobre los Boston Celtics, superando así a Dell Curry (11.147). El 17 de marzo, anotó 25 puntos y golpeó un puntero de 3 pies de 28 desde la parte superior de la tecla en el timbre para dar a los Clippers una victoria de 119-116 sobre los Brooklyn Nets.
El 15 de abril de 2019, Williams tuvo 36 puntos y 11 asistencias para ayudar a los Clippers a superar un déficit de 31 puntos, el mayor regreso en la historia de los playoffs de la NBA, y empató la serie de primera ronda por 1-1 contra los Warriors con una victoria de 135-131. Se convirtió en el segundo jugador de banca en la historia de la NBA con una actuación de 30 puntos y 10 asistencias en los playoffs. En el juego 5 de la serie, tuvo 33 puntos y 10 asistencias en una victoria por 129-121. Los Clippers perdieron el juego 6 para retirarse de los playoffs. En la noche de premios de fin de temporada de la NBA, Williams fue nombrado el Sexto Hombre del Año de la NBA, uniéndose a Jamal Crawford como el único tres veces ganador del premio.
Después de violar las reglas de la Burbuja de la NBA, Williams se vio obligado a no participar en los dos primeros partidos de siembra de la temporada 2019-20 para cumplir con sus requisitos de cuarentena. En los Playoffs de la NBA de 2020, luchó durante toda la postemporada con promedios de 12,8 puntos y 4,2 asistencias, ya que los Clippers cayeron en siete partidos contra los Denver Nuggets mientras rendía una ventaja de 3-1 en las semifinales de la Conferencia Oeste.
2ª temporada con Atlanta Hawks (2021-presente)
El 25 de marzo de 2021, Williams, dos selecciones de draft de segunda ronda y consideraciones de dinero en efectivo fueron cambiados a Atlanta Hawks a cambio de Rajon Rondo.