PMC

Datos clínicos

La duloxetina fue aprobada para el tratamiento del TAG por la Administración Federal de Medicamentos de los Estados Unidos y las autoridades británicas a principios de 2007. A pesar de esta aprobación, hay relativamente pocos datos publicados que respalden su uso en esta condición, aunque a priori se esperaría que fuera efectivo dados datos similares para otros compuestos de «doble acción» como la venlafaxina. Se ha especulado que todos los antidepresivos IRSN (venlafaxina, duloxetina, milnacipran) podrían tener una eficacia similar en una variedad de afecciones, como depresión, dolor crónico, trastorno de estrés postraumático, trastorno de pánico y trastorno de ansiedad social (Stahl et al 2005; Baldwin 2006).

Entre los primeros indicios de que la duloxetina podría ser adecuada para el tratamiento de los síntomas de ansiedad se encuentra un análisis de su efecto en ensayos de trastorno depresivo mayor (Dunner et al 2003). Se evaluaron cuatro ensayos controlados con placebo y se evaluó su posible efecto ansiolítico a partir de los cambios en el factor de ansiedad/somatización y ansiedad psíquica (ítem 10) de la Escala de Clasificación de la Depresión de Hamilton (HAM-D). En dos de los estudios (Goldstein et al 2002; Goldstein et al 2004), también se disponía de datos de la Escala de Clasificación de Ansiedad de Hamilton (HAM-A). Dentro de las limitaciones del conjunto de datos (exclusión de pacientes con trastorno de ansiedad primario en los últimos 12 meses), la duloxetina fue más eficaz que el placebo en el alivio de los síntomas de ansiedad en estos pacientes deprimidos. La dosis de duloxetina osciló entre 40 y 120 mg/día. El estudio no pudo evaluar si el efecto sobre los síntomas de ansiedad se producía independientemente del efecto sobre los síntomas de depresión. En esta comparación conjunta, también se observó que la duloxetina era más eficaz que cualquiera de los agentes comparadores, paroxetina y fluoxetina. Para ambos fármacos comparadores, la dosis fue fija y el número de pacientes fue menor que el número total de pacientes tratados con duloxetina o placebo. No se puede pasar por alto la posibilidad de que el resultado se deba a un artefacto estadístico.

En ensayos clínicos recientes se ha investigado la eficacia de duloxetina para el tratamiento de pacientes con TAG. En cada uno de los estudios se utilizaron criterios diagnósticos similares (DSM-IV determinado mediante la Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional) para garantizar que los pacientes solo cumplieran los criterios de TAG. En particular, se excluyó a los pacientes que cumplían los criterios para un Trastorno Depresivo Mayor reciente (en los últimos 6 meses) o abuso de sustancias. Un antecedente en el último año de trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático o trastorno alimentario también fue un criterio de exclusión. Por lo tanto, los pacientes incluidos en el estudio pueden haber tenido una comorbilidad de por vida de otros trastornos del estado de ánimo con TAG, pero no una comorbilidad actual. Un criterio de exclusión diagnóstica adicional fue un historial de por vida de trastornos psicóticos, bipolares u obsesivos compulsivos. Para garantizar que los síntomas de ansiedad predominaran en el cuadro clínico, los pacientes debían tener una puntuación de Ansiedad por Covi (CAS) >9 y ningún ítem en la Escala de Depresión de Raskin >3 al inicio del estudio. Además, los pacientes con diagnóstico de Eje II fueron excluidos de los estudios. Los estudios y sus principales hallazgos se resumen en la Tabla 1.

Se comparó duloxetina con placebo en un estudio de dosis flexible, doble ciego, de 9 semanas de duración en 513 pacientes que cumplían los criterios DSM-IV para TAG (Koponen et al 2007). Después de una fase de detección y lavado de hasta 30 días, los pacientes ingresaron a una fase de placebo ciego simple de 1 semana. Se siguió una fase de terapia aguda de 9 semanas junto con una fase de interrupción de 2 semanas. Los pacientes se asignaron al azar a tratamiento con 60 mg una vez al día, 120 mg una vez al día de duloxetina o placebo. La puntuación total HAM-A se utilizó en la evaluación de la eficacia, pero no formó parte de los criterios de inclusión. Sin embargo, los pacientes se estratificaron de acuerdo con las puntuaciones totales de HAM-A < o ≥22 y fueron reclutados de 42 clínicas ambulatorias en 7 países. Las visitas de estudio se realizaron en las semanas 1, 2, 4, 6 y 9 de la fase de tratamiento doble ciego. La evaluación de la eficacia de los tratamientos se basó en el cambio en la puntuación total de HAM-A desde el inicio, además de una serie de parámetros secundarios: Factores psíquicos y somáticos de HAM-A; Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS); Escalas de Mejorías de Impresión Global para Pacientes y Médicos clínicos; Escala de Discapacidad de Sheehan. Para las variables de eficacia continua se utilizó un análisis de covarianza para evaluar el cambio desde el valor basal. Además, se realizó un análisis de medidas repetidas de efectos mixtos para evaluar el cambio a lo largo del tiempo. Se observaron diferencias estadísticamente significativas mayores para la reducción de los síntomas de ansiedad en pacientes tratados con cualquier dosis de duloxetina que con placebo (p < 0,001). Las diferencias en la puntuación media de la HAM-A con respecto al valor basal fueron >4 puntos mayores en los pacientes tratados con duloxetina que en los tratados con placebo. En este estudio no se pudo calcular el tamaño del efecto, ya que no se informó de la varianza en las puntuaciones de cambio de HAM-A. Basándose en una reducción del 50% en la puntuación HAM-A respecto al valor basal, las tasas de respuesta fueron del 58% para duloxetina 60 mg, del 56% para duloxetina 120 mg y del 31% para placebo (p < 0,001). La remisión se definió como el logro de una puntuación HAM-A ≤7 al final del estudio. En base a este criterio, el 31% de los pacientes tratados con duloxetina 60 mg, el 38% de duloxetina 120 mg y el 19% de los pacientes tratados con placebo alcanzaron la remisión. No se observó ninguna ventaja clínica para la dosis más alta de duloxetina, en términos de remisión, sobre la dosis más baja. Estadísticamente no hubo diferencias entre las dos dosis de duloxetina para ninguna de las medidas de eficacia utilizadas. En todas las variables secundarias de eficacia, duloxetina 60 y 120 mg fueron superiores estadísticamente a placebo. Se observaron mejorías mayores en el funcionamiento en ambos grupos de duloxetina en comparación con placebo (p < 0,001) en función del cambio con respecto al valor basal en las Escalas de Discapacidad de Sheehan. Los datos sugieren que la duloxetina atenúa los síntomas del TAG. Se llevó a cabo un ensayo doble ciego similar, controlado con placebo de duloxetina en pacientes con diagnóstico DSM-IV de TAG durante un periodo de 10 semanas (Rynn et al 2007). Los pacientes fueron reclutados de 27 centros de tratamiento ambulatorio en los Estados Unidos. Para ser elegibles para el estudio, además de cumplir los criterios de DSM, los pacientes también tenían que cumplir ciertos criterios de gravedad: Escala de Gravedad de Impresión Clínica Global (CGI-S) ≥4; Subescala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS) ≥10; CAS ≥9; y CAS total >Escala de Depresión de Raskin. Después de una fase de detección y lavado de hasta 30 días, los pacientes ingresaron a una fase de placebo ciego simple de 1 semana. Se siguió una fase de terapia aguda de 10 semanas junto con una fase de interrupción de 2 semanas. La medida principal de eficacia fue la puntuación total HAM-A administrada en cada visita (semanas 1, 2, 4, 7 y 10). Los resultados secundarios se centraron en las mejoras en la gravedad general de los síntomas y el funcionamiento global. Se adoptó una pauta de dosificación flexible, de forma que se pudiera alcanzar un máximo de 120 mg/día de duloxetina. La variable principal de eficacia fue el cambio medio desde el valor basal hasta el punto final en la puntuación total de HAMA-A. Las diferencias estadísticas se evaluaron mediante el análisis de covarianza, mientras que el cambio a lo largo del tiempo se evaluó con un método de medidas repetidas de efectos mixtos. En los análisis estadísticos se incluyeron un total de 168 pacientes tratados con duloxetina y 159 tratados con placebo. Se observó una diferencia estadísticamente significativa entre duloxetina y placebo a partir de la semana 2 de tratamiento (p < 0,001). Se observaron diferencias estadísticamente significativas en el criterio de valoración para el cambio en las puntuaciones totales de HAM-A observadas en los pacientes tratados con duloxetina (8,12) y placebo (5,89) (p < 0,05). Se observaron diferencias similares o mayores para los factores y elementos HAM-A. No fue posible calcular un tamaño de efecto para este estudio, ya que no se informó la varianza en las puntuaciones de cambio. Basándose en los cambios medios en la puntuación HAM-A en comparación con la del estudio anterior, el efecto de duloxetina no parece ser tan sólido. La respuesta, definida como una reducción ≥50% en la puntuación HAM-A con respecto al valor basal, fue del 40% para duloxetina y del 32% para placebo (p < 0,05). Sin embargo, para la remisión, una puntuación HAM-A en el criterio de valoración ≤7, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre duloxetina (28%) y placebo (23%). La dosis final media de duloxetina al final de la valoración fue de 101,9 mg/día y la mayoría de los pacientes (58%) alcanzaron 120 mg/día. A pesar de la oportunidad en este estudio de examinar los efectos dosis-respuesta de duloxetina, no se realizó un análisis de este tipo. El estudio sugiere que la duloxetina puede tener una eficacia modesta en el tratamiento a corto plazo del TAG.

Se comparó duloxetina de 60 a 120 mg/día con venlafaxina XR (75-225 mg/día) y placebo durante 10 semanas en pacientes adultos que cumplían los criterios del DSM-IV para el trastorno (Hartford et al 2007). Casi 500 pacientes se asignaron al azar a duloxetina (n = 160), venlafaxina XR (n = 164) o placebo (n = 161) y la eficacia se evaluó por el cambio en la puntuación de clasificación HAM-A desde el valor basal hasta el final. Para la evaluación de la significación estadística del cambio se utilizó un análisis de covarianza. Se observó una mejoría mayor en los grupos tratados con duloxetina (p < 0,01) y venlafaxina (p < 0,001) que en los pacientes tratados con placebo. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de duloxetina y venlafaxina. La d de Cohen se utilizó para calcular el efecto de este ensayo sobre la base del cambio de la media (y la desviación estándar) notificado con respecto al valor basal en las puntuaciones HAM-A para los pacientes de los tres grupos de tratamiento. Para duloxetina de 60 a 120 mg/día en comparación con placebo, la d de Cohen fue de 0,30 (intervalo de confianza del 95%, de 0,08 a 0,52) y para venlafaxina de 72 a 225 mg/día en comparación con placebo, la d de Cohen se calculó como 0,37 (IC del 95%, 0,15–0,59). Estos tamaños de efectos son similares a los reportados en un metanálisis reciente para el tratamiento antidepresivo del TAG (Hidalgo et al 2007). Para la comparación de duloxetina y venlafaxina, la d de Cohen fue de 0,07 (IC del 95% -0,15 a 0,29), lo que sugiere que no hay diferencia en la eficacia entre los dos fármacos. La interrupción del tratamiento por acontecimientos adversos fue mayor en la duloxetina (14.2%) y venlafaxina (11,0%) que para el grupo placebo (1,9%). Por otra parte, la tasa general de abandono por cualquier motivo no fue diferente para los tres grupos. Después de la reducción gradual del medicamento durante un período de 2 semanas al final del ensayo, hubo significativamente más eventos adversos emergentes para los pacientes tratados con venlafaxina (26,9%) que para duloxetina (19,4%) o placebo (15,8%). Duloxetina fue equivalente a venlafaxina en el alivio sintomático del TAG y ambos proporcionaron un alivio mayor que el placebo.

Se realizó otro estudio comparativo de duloxetina y venlafaxina en 33 sitios no estadounidenses (Nicolini et al 2008). Los criterios diagnósticos fueron sustancialmente los mismos que los utilizados en los ensayos anteriores con la escala HAM-A como medida primaria de eficacia. Las medidas secundarias de eficacia se evaluaron a partir de las puntuaciones de factores de ansiedad psíquica y somática de la Escala de Discapacidad HAM-A, Sheehan, HADS, CGI-I y las escalas de Mejora de la Impresión Global del Paciente (IGP-I). Los pacientes completaron una fase de detección de 3 a 30 días y luego se asignaron al azar a duloxetina 20 mg una vez al día, duloxetina 60 a 120 mg una vez al día, venlafaxina 75 a 225 mg una vez al día o placebo. Para el grupo de dosis más altas de duloxetina y para venlafaxina, la dosis se ajustó según la respuesta a lo largo del periodo de tratamiento de 10 semanas. Se realizaron análisis estadísticos de la población con intención de tratar. El análisis primario de eficacia fue el cambio con respecto al valor basal en la puntuación total de HAM-A, que se comparó entre los grupos de tratamiento utilizando un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con el tratamiento y el investigador como efectos fijos y la puntuación basal como covariable. También se realizó un análisis de medidas repetidas de modelo mixto. En base a los análisis de LOCF y modelos mixtos, los tres grupos de tratamiento activo demostraron una diferencia estadísticamente significativa con respecto al placebo en la reducción de la puntuación total de HAM-A (duloxetina 20 mg frente a placebo p < 0,01; duloxetina 60-120 mg y venlafaxina frente a placebo, p < 0,001). También se obtuvieron resultados similares para los factores de ansiedad psíquica y somática. Para los cálculos del tamaño del efecto se utilizó la d de Cohen. Para la comparación de duloxetina 20 mg y placebo d fue de 0,34 (IC del 95%: 0,08-0,61) y para duloxetina 60 a 120 mg y placebo d fue de 0,42 (IC del 95%: 0,20–0,62). Ambos tamaños de efecto fueron similares al que se pudo calcular para la comparación de venlafaxina y placebo (d = 0,44; IC del 95%: 0,22–0,66). No hubo diferencias entre venlafaxina y duloxetina 20 mg/día (d = 0,09; IC 95% -0.18 0.36) o duloxetina 60 a 120 mg/día (d = 0.02; IC del 95% -0.20 a 0,25) basado en el cálculo de la d de Cohen. Del mismo modo duloxetine 20 mg y la duloxetina 60 a 120 mg no fueron diferentes (d = 0.07; IC del 95% -0.20 a 0.34). De nuevo, el estudio proporciona pruebas de la eficacia de la duloxetina en el tratamiento del TAG al menos tan eficaz como la venlafaxina.

Se comparó duloxetina con venlafaxina en pacientes adultos con TAG utilizando criterios de no inferioridad (Allgulander et al 2008). En este informe, los datos de dos ensayos anteriores (ver Hartford et al 2007; Nicolini et al 2008) se combinaron y un panel de expertos independiente (del fabricante farmacéutico) estableció seis criterios de no inferioridad. Las recomendaciones de no inferioridad del grupo de consenso se indican en la Tabla 2. Los cuatro primeros criterios debían cumplirse antes de que se consideraran los dos últimos. El análisis estadístico utilizó la puntuación HAM-A como medida primaria de los resultados, mientras que los análisis de no inferioridad utilizaron un límite inferior de un 97 unilateral.intervalo de confianza del 5% para la diferencia entre la intervención de prueba y la intervención de referencia, según lo recomendado por el Comité Internacional de Armonización (ICH 1998). El análisis primario se realizó en pacientes por protocolo tratados con duloxetina (n = 239) o venlafaxina XR (n = 262). La muestra por protocolo se definió como pacientes que habían completado al menos 4 semanas de tratamiento, tenían calificaciones HAM-A basales y posteriores al inicio después de al menos 4 semanas de tratamiento, y no presentaban violaciones del protocolo que se consideraran que pudieran tener un impacto en el análisis o las conclusiones. Duloxetina de 60 a 120 mg/día cumplía todos los criterios estadísticos y clínicos de no inferioridad, con una diferencia media en la mejoría de la puntuación total de HAM-A entre duloxetina y placebo de -3,8, en comparación con la diferencia entre venlafaxina XR y placebo de -3,6 puntos. Restando las diferencias medias entre los dos fármacos y el placebo, se obtuvo una estimación puntual de 0,20 puntos de puntuación total de HAM-A a favor de la duloxetina. El límite inferior del intervalo de confianza para esta estimación puntual fue de -1,28 en la muestra por protocolo que estaba dentro del margen preespecificado de -1,5. Por lo tanto, se cumplió el criterio de no inferioridad. Las tasas de respuesta para duloxetina, venlafaxina XR y placebo fueron del 56%, 58% y 40%, respectivamente.

Se realizó otro análisis conjunto de los datos de los cuatro ensayos clínicos para examinar la eficacia y tolerabilidad de la duloxetina en pacientes de edad avanzada (Davidson et al 2008). De la base de datos había 73 pacientes mayores de 65 años (45 asignados al azar a duloxetina y 28 a placebo). Esto representó una proporción relativamente pequeña (4,9%) de la población total tratada. En comparación con los sujetos tratados con placebo, los pacientes tratados con duloxetina presentaron mejorías mayores estadísticamente significativas para la puntuación total de HAM-A (p < 0,05) y psíquica (p < 0.05) pero no factores de ansiedad somática. Sobre la base de las puntuaciones de cambio notificadas desde el inicio hasta el punto final de las puntuaciones totales de HAM-A, se calculó la d de Cohen como 0,56 (IC del 95%: 0,04–1,02), que está dentro del rango de lo notificado para otros agentes ansiolíticos (Hidalgo et al 2007). En esta población de pacientes hubo altas tasas de interrupción del tratamiento por efectos adversos (22,2% para duloxetina frente al 0% para placebo). Las evaluaciones en poblaciones de pacientes de edad avanzada son de mayor interés, particularmente dado que el TAG es supuestamente el trastorno de ansiedad más común en adultos de 55 años o más (Carter et al 2001).

Se realizaron dos análisis agrupados de los grupos de placebo de los ensayos controlados para examinar la eficacia y el efecto de la duloxetina en los resultados funcionales. Los pacientes asignados al grupo de venlafaxina del estudio Hartford et al (2007) no se incluyeron en el análisis agrupado. El análisis conjunto arrojó una base de datos de 668 pacientes tratados con duloxetina de 60 a 120 mg/día y 495 pacientes tratados con placebo durante un máximo de 10 semanas. Con respecto a la eficacia, los pacientes tratados con duloxetina mejoraron de forma estadísticamente significativa desde el inicio hasta el final más que los pacientes tratados con placebo (11,1 puntos frente a 8,0 puntos en la escala HAMA-A; p < 0,001; ANCOVA) (Allgulander et al 2007). Los autores sugieren que tales mejoras son clínicamente importantes, lo que representa una disminución de la gravedad basal de la ansiedad en aproximadamente la mitad. Aproximadamente un tercio de los pacientes tratados con duloxetina alcanzaron la remisión de los síntomas. Se mejoraron las subescalas de ansiedad psíquica y somática de la escala HAM-A. Utilizando los datos notificados en este análisis agrupado, fue posible calcular el tamaño del efecto para las puntuaciones HAM-A basales, así como para las puntuaciones HAM-A de la variable de tratamiento. Al inicio, el tamaño del efecto fue de 0,01 (d de Cohen = 0,02). Los grupos estaban bien emparejados y no eran significativamente diferentes. En el punto final, el tamaño del efecto fue de 0,18 (d de Cohen = 0,37). El efecto de la duloxetina en el TAG puede considerarse relativamente modesto en base al análisis agrupado, especialmente en comparación con los tamaños de efecto calculados en metanálisis recientes para antidepresivos utilizados en el tratamiento del TAG (Mitte et al 2005; Hidalgo et al 2007).

Junto con las mejoras en la sintomatología de ansiedad, las evaluaciones autoinformadas del funcionamiento psicosocial también mejoraron significativamente en un análisis conjunto (Endicott et al 2007). En cada uno de los tres estudios se midió la Escala de Discapacidad de Sheehan (SDS), incluidas las subescalas funcionamiento global, vida laboral/escolar, vida social y responsabilidad familiar en el hogar, y se observó una caída a gravedad leve en los pacientes tratados con duloxetina en comparación con la gravedad moderada en los pacientes tratados con placebo. Para los pacientes tratados con duloxetina, el 47% alcanzó una puntuación global de SDS ≤5 (indicativo de un rango normativo) en comparación con el 28% de los pacientes tratados con placebo. Los pacientes tratados con duloxetina notificaron una mejora mayor en su calidad de vida, medida con el Cuestionario de Satisfacción y Disfrute de la Calidad de Vida (Q-LES-Q-SF), que los pacientes tratados con placebo (p < 0,01; ANOVA). Los datos sugieren que los pacientes tratados con duloxetina no solo logran mejoras sintomáticas, sino que también afectan a la función social y a la satisfacción con la vida.