Resumen

La inversión pericéntrica en el cromosoma 1 causaba infertilidad masculina a través de deterioro espermatogénico, independientemente de la posición del punto de ruptura. Sin embargo, se han notificado portadores de inversión pericéntrica en el cromosoma 1 con fertilidad normal y transmisión familiar. Aquí, reportamos dos casos de inversión pericéntrica en el cromosoma 1. Un caso se detectó en el útero mediante amniocentesis, y el otro se detectó después de que la esposa del portador experimentara dos abortos espontáneos dentro de los 5 años posteriores al matrimonio. Aquí, se examina el efecto de la posición del punto de ruptura de la inversión en el cromosoma 1 sobre la infertilidad masculina y se compara con los casos publicados. También se discute la asociación entre el punto de ruptura de la inversión pericéntrica en el cromosoma 1 y la espermatogénesis. En general, los resultados sugieren que la posición del punto de ruptura merece la atención de los médicos en el asesoramiento genético, ya que los portadores de inversión pueden producir descendencia.

1 Introducción

Un factor de infertilidad masculina se diagnostica en el 50% de las parejas infértiles y afecta aproximadamente al 4% de los hombres en todo el mundo . Las anomalías cromosómicas estructurales desempeñan un papel importante en la perturbación de la infertilidad masculina, lo que resulta en infertilidad, aborto espontáneo o el nacimiento de un niño con malformaciones . Las inversiones pericéntricas son aberraciones cromosómicas estructurales causadas por la rotación de 180° del segmento de cromatina entre estas roturas, que resultan de dos roturas en ambos lados del centrómero . La mayoría de los individuos con inversión tienen un fenotipo normal y un potencial de fertilidad normal. Alrededor del 12% de las inversiones pericéntricas causan infertilidad en los hombres . Se esperarían riesgos reproductivos en algunos casos debido a la producción de gametos cromosómicamente desequilibrados después de eventos meióticos anormales . Diferentes cromosomas de inversión o diferentes puntos de corte pueden llevar a diferentes resultados clínicos. Por lo tanto, el asesoramiento genético de portadores masculinos de inversión pericéntrica en el cromosoma 1 sigue siendo un desafío.

Los estudios han demostrado que la inversión pericéntrica en el cromosoma 1 se asocia con azoospermia . Anteriormente se consideraba que causaba infertilidad masculina a través de deterioro espermatogénico, independientemente del posicionamiento del punto de ruptura . Con el desarrollo de la tecnología de secuenciación del genoma, se han encontrado algunos genes relacionados con la espermatogénesis en sitios específicos del cromosoma 1. Bache et al. reportaron que el cromosoma 1 podría albergar un dominio cuya integridad es muy importante para la espermatogénesis. Sin embargo, también se ha reportado que los portadores de inversión pericéntrica en el cromosoma 1 tienen fertilidad normal y transmisión familiar. A veces, el diagnóstico de la afección se puede hacer incluso antes del nacimiento . La relación entre el punto de ruptura/inversión específico en el cromosoma 1 y el resultado clínico requiere una mayor aclaración.

Este estudio reporta dos casos masculinos de inversión pericéntrica en el cromosoma 1 y discute la asociación entre el punto de ruptura de la inversión pericéntrica en el cromosoma 1 y la infertilidad masculina.

2 Reporte de caso

Los sujetos de este estudio fueron dos portadores masculinos de inversión pericéntrica en el cromosoma 1. La aprobación ética para este estudio se obtuvo del Comité de Ética del Segundo Hospital de la Universidad de Jilin. Los pacientes han dado su consentimiento informado para la publicación de estos dos casos.

El primer caso es un hombre de 28 años. Se sometió a detección citogenética porque se encontraron anomalías cromosómicas fetales durante el diagnóstico prenatal de su descendencia durante el segundo trimestre de su esposa. El cariotipo del cromosoma fetal fue 46, XY, inv (1) (p13q21). El portador masculino tenía apariencia e inteligencia normales. El resultado del análisis de cariotipo con bandas G fue 46,XY,inv(1)(p13q21) (Figura 1a). Se llevaron a cabo preparaciones cromosómicas y análisis de cariotipo después de bandas G de cromosomas metafásicos de acuerdo con nuestros métodos descritos anteriormente . La esposa del portador se sometió a un examen ginecológico completo, sin anomalías detectadas y sin antecedentes de aborto espontáneo.

Figura 1

cariotipos Anormales posesión de inversión pericéntrica del cromosoma 1. a) Cariotipo del primer caso y b) cariotipo del segundo caso.

El segundo caso es un hombre de 31 años de fenotipo e inteligencia normales. Fue a la Clínica Ambulatoria de Andrología porque su esposa experimentó dos abortos espontáneos dentro de los 5 años de matrimonio. El examen físico reveló la presencia de testículos de tamaño normal con conductos deferentes intactos y órganos genitales masculinos externos normales. Los análisis de semen mostraron que los parámetros del semen se encontraban dentro del intervalo de referencia normal. El resultado del análisis de cariotipo fue 46,XY,inv(1)(p13q42) (Figura 1b). La esposa del portador se sometió a un examen ginecológico completo y no se detectaron anomalías.

Se realizó una búsqueda de informes de inversión pericéntrica en el cromosoma 1 en hombres infértiles utilizando PubMed. Las palabras clave de búsqueda utilizadas fueron » cromosoma 1 / inversión pericéntrica / infertilidad masculina.»Se recogieron y clasificaron los informes de casos de inversión pericéntrica en el cromosoma 1. Estos incluyeron casos de inversión pericéntrica en el cromosoma 1 en hombres en edad reproductiva y excluyeron la anormalidad cromosómica en la leucemia y otros cambios estructurales complejos en los cromosomas. Se encontró un total de 37 casos de inversión pericéntrica en el cromosoma 1. El cariotipo y los hallazgos clínicos del análisis de la literatura se muestran en la Tabla 1. Estos resultados muestran que el 70,3% (26/37) de los casos presentaron trastorno espermatogénico.

3 Discusión

Las anomalías cromosómicas son uno de los factores genéticos más importantes en la infertilidad masculina. Las inversiones pericéntricas y paracéntricas se encuentran en el 0,16% de los hombres con infertilidad . Las inversiones pericéntricas tienen un cromosoma que se invierte en orientación en relación con un cariotipo normal, y el segmento giratorio contiene el centrómero. En general, los hombres que llevan estas inversiones tienen un fenotipo normal, pero a menudo muestran infertilidad, pérdida recurrente del embarazo o un mayor riesgo de que su descendencia tenga una anomalía congénita . Se ha prestado más atención a la inversión pericéntrica en el cromosoma 1, porque la interrupción de la espermatogénesis conduce a la infertilidad masculina independientemente del posicionamiento del punto de ruptura . Aunque varias tecnologías, incluyendo Southern blot, hibridación fluorescente in situ y PCR inversa, están disponibles para detectar segmentos objetivo específicos en los cromosomas, el análisis de cariotipos sigue siendo una tecnología poderosa y barata para la práctica clínica. En este estudio, reportamos dos casos masculinos de inversión pericéntrica en el cromosoma 1. En un caso, la concepción fue normal, y en el otro caso, la esposa del portador experimentó múltiples abortos espontáneos.

En el primer caso, el cariotipo del portador masculino fue 46, XY, inv (1) (p13q21). El cromosoma inv(1)(p13q21) del feto se transmitió desde el portador. El cromosoma inv (1) (p13q21) se considera una forma de polimorfismo de acuerdo con la Nomenclatura Citogenética Humana del Sistema Internacional . Los polimorfismos cromosómicos no parecían tener ningún efecto funcional o fenotípico y actualmente se consideran una variante de un cariotipo normal . Sin embargo, la relación exacta entre los polimorfismos cromosómicos y los trastornos reproductivos sigue siendo controvertida. Las variantes polimórficas en los cromosomas a menudo se han reportado en infertilidad y abortos recurrentes y podrían jugar un papel importante en la infertilidad . El polimorfismo de heterocromatina es más frecuente en hombres infértiles y debe prestarse más atención . Las variantes polimórficas en los cromosomas podrían aumentar las aneuploidías en gametos y embriones masculinos . En la Tabla 1 se muestran el cariotipo y los hallazgos clínicos de inversión pericéntrica en portadores del cromosoma 1 reportados en la literatura previa. El informe de un portador masculino con el cariotipo inv(1)(p13q21) y oligozoospermia grave se muestra en la Tabla 1 . Este caso tiene puntos de corte similares a los del primer caso de este estudio, pero el fenotipo es diferente. Esto sugiere que el papel de las variantes polimórficas con inv(1)(p13q21) en la infertilidad masculina necesita más estudio.

Para el segundo caso, el cariotipo del portador masculino fue 46, XY, inv (1) (p13q42), y su esposa experimentó dos abortos espontáneos dentro de los 5 años posteriores al matrimonio. El aborto espontáneo es posible porque los espermatozoides con cromosomas desequilibrados, producidos en la meiosis, provocaron un desequilibrio cromosómico en el embrión y abortos repetidos. Desafortunadamente, las células vellosas de la placenta o el tejido fetal del portador no se probaron genéticamente, por lo que no se puede determinar un diagnóstico de cromosoma desequilibrado. Los dos tipos más comunes de infertilidad en los pacientes masculinos son la infertilidad pregestacional (exhiben parámetros de semen anormales y sus parejas no pueden concebir) y la infertilidad gestacional (las parejas pueden concebir pero tienen abortos espontáneos) . El segundo caso de este estudio se presentó con infertilidad gestacional. Sin embargo, muchos hombres mostraron infertilidad pregestacional (Tabla 1), y el 70,3% de estos casos presentaron trastorno espermatogénico debido a anomalías en el cromosoma inv(1). Se ha informado de que no existe una relación significativa entre los puntos de ruptura cromosómicos específicos en el cromosoma 1 y el grado de fallo espermatogénico . Sin embargo, la literatura reciente indica que la anomalía cariotípica inv(1) no siempre causa infertilidad. Varios portadores masculinos de inversiones pericéntricas en el cromosoma 1 se detectaron mediante amniocentesis (como en el segundo caso de este estudio) o se transmitieron a través de múltiples generaciones familiares .

La tabla 1 muestra que cada punto de corte de inv(1) puede estar relacionado con la infertilidad pregestacional o gestacional y la mayoría de los portadores varones exhibieron trastornos espermatogénicos. El mecanismo exacto de la influencia de la inversión pericéntrica en la espermatogénesis sigue sin estar claro. Una hipótesis es que las inversiones alteran el emparejamiento cromosómico, la sinapsis y la recombinación durante la meiosis . Sin embargo, algunos estudiosos informaron que la falla espermatogénica puede no estar relacionada con el cambio de autosoma o el par XY de portadores invertidos . La segunda hipótesis es que las inversiones causan fragmentación del ADN en espermatozoides humanos y activación de la apoptosis . Una hipótesis alternativa está relacionada con la interferencia de la función génica específica en el punto de ruptura . Por búsqueda OMIM, encontramos 339 genes expresados en testículos. La función de estos genes en los testículos no está clara. Hay seis genes relacionados con la infertilidad masculina humana reportados en la literatura. Tektin 2 (TEKT2) se encuentra en el cromosoma 1p34.3, y se expresa en los testículos. La pérdida de TEKT2 provoca un deterioro de la motilidad de los espermatozoides . El gen de falla espermatogénica 21 (SPGF21) está mapeado en el cromosoma 1 en 1p22.1, y su mutación conduce a espermatozoides acefálicos . El gen del ciclo de división celular 14A (CDC14A) se encuentra en el cromosoma 1p21.2, y su mutación da como resultado un alto porcentaje de espermatozoides inmóviles con morfología anormal . La proteína rica en cisteína (SMCP) asociada a mitocondrias espermáticas y los genes de la antizima 3 de la ornitina descarboxilasa (OAZ3) se mapean en el cromosoma 1 en 1q21.3. El primero es importante para el mantenimiento y la estabilización de la estructura de la media luna de las mitocondrias espermáticas . Este último comienza a expresarse en la etapa temprana de la espermatogénesis y se detiene en la fase espermatídica tardía . CATSPERE (canal catiónico, asociado a espermatozoides, subunidad auxiliar del gen epsilon, ubicado en el cromosoma 1q44) está involucrado en la motilidad hiperactivada de los espermatozoides y la fertilidad masculina . Estos genes pueden ser genes candidatos para infertilidad en hombres portadores del cromosoma inv(1).

Curiosamente, otra preocupación es que los hombres infértiles con cromosomas de inversión heredados de sus madres exhiben azoospermia, pero la madre del portador no tiene indicios de subfertilidad . Por lo tanto, estas inversiones parecen comprometer la fertilidad masculina, pero no femenina, y el mecanismo subyacente a esta diferencia merece un estudio adicional. El reordenamiento más frecuente entre los hombres infértiles fue inv(1), y entre estos, las inversiones pericéntricas fueron las más frecuentes . Para explorar sus patrones de correlación genotipo–fenotipo, es necesario registrar con precisión los parámetros seminales, endocrinos e histológicos.

4 Conclusión

En conclusión, este estudio reportó dos portadores masculinos con inversión pericéntrica en el cromosoma 1. Estos portadores de inversión tienen la posibilidad de producir descendencia sana. El punto de corte debe ser evaluado por médicos en asesoramiento genético. La relación entre el punto de corte en el cromosoma 1 y la infertilidad masculina merece más estudio.

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