monet kuivan silmän hoidot eivät ole nousseet pelkän palliatiivisen hoidon yläpuolelle. Avuksi on kuitenkin nousemassa uusi sukupolvi pitkäikäisempiä ja tehokkaampia tekijöitä. Kaksi näistä uusista hoidoista, Restasis (Allergan) ja Systane (Alcon) debytoivat tänä keväänä. Tässä on tarkastella niitä.
Restasis saapuu
kuivasilmäisyys on yleistä etenkin vanhuksilla, joissa sen on arvioitu sairastavan 4,3 miljoonaa 65-vuotiasta ja sitä vanhempaa amerikkalaista.1 kaikki ovat kuitenkin kokeneet sen oireet.
aiemmin kuivasilmäisyyden vallitseva hoitostrategia keskittyi kyynelten korvaamiseen ja perustui yksinkertaistettuihin käsityksiin kuivasilmäisyyden syistä. Viime vuosikymmeninä tutkijat ovat selvittäneet kuivasilmäisyyden mekanismeja. Tutkimuksen tuloksena he ovat etsineet parannuskeinoja sairauteen perustuen uuteen tietoon sen mekanismeista.
tämä tutkimus tuotti tulosta, kun Allergan sai Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkevirastolta hyväksynnän Restaasille (silmäsyklosporiiniemulsio, 0,05%) joulukuussa 2002. Tämä syklosporiini A (CsA) emulsio on ensimmäinen hoito, mitä voisi olla laajeneva arsenaali reseptiä kuivasilmäisiä hoitoja. Se on osoitettu lisäävän kyyneltuotantoa potilailla, joiden tuotannon oletetaan olevan tukahdutettu johtuen keratoconjunctivitis sicca: han liittyvästä silmätulehduksesta.2 sen tutkimuksissa tutkijat eivät löytäneet kyyneleritystä potilaista, jotka käyttivät paikallisia tulehduskipulääkkeitä tai joilla oli pistotulpat.2
Restaasi on steriili ja säilöntäaineeton.2 annostusohjelma on b.i.d. ja sitä voidaan käyttää samanaikaisesti keinotekoisten kyynelten kanssa.2 sen vaikuttavat aineet sisältävät siklosporiinia 0,05%. Sen inaktiiviset aineet ovat glyseriini, risiiniöljy, polysorbaatti 80, karbomeeri 1342, puhdistettu vesi ja natriumhydroksidi.2 useimmin raportoitu Restasis-haittavaikutus on silmien polttelu (17 prosenttia).2
restaasin käyttöaihe perustuu neljään monikeskustutkimukseen, joissa oli mukana 1 200 keskivaikeaa tai vaikeaa keratokonjunktiviitti sicca: ta sairastavaa potilasta. Restasis osoitti tilastollisesti merkitsevää kasvua verrattuna Schirmerin 10 mm: n nauhakasteluun.2 tämä lisäys havaittiin kuuden kuukauden kuluttua populaatiossa, joka oletettavasti kärsi tulehduksen aiheuttamasta tukahdutetusta kyynelnesteestä.2 Schirmerin nauhakastelun lisääntymistä havaittiin 15 prosentilla Restasis-hoitoa saaneista potilaista verrattuna vain 5 prosenttiin ajoneuvohoitoa saaneista.2
Restasis kehitettiin hoitamaan kuivasilmäisyyden tulehduksellista kaskadia. Tämän tulehduksen tarkkaa toimintaa tutkitaan edelleen, mutta tutkijat uskovat, että siihen liittyy immuunivasteen aktivoituminen, tulehdusvälittäjien vapautuminen ja apoptoosi. Kaskadi voi tuhota kyynelrauhaset.3
tässä kaskadissa silmän pinta ärtyy. Kun kyynelrefleksi on riittämätön ärsytyksen minimoimisessa, hermoston stimulaatio laukaisee säätely-ja korjausmekanismin.3 T-solut asuvat silmän pinnan ja sen myötävaikuttavien rakenteiden, kuten kyynel rauhanen, aktivoituvat ja vapauttaa sytokiineja, jotka voivat vahingoittaa isäntäkudosta. Tämä vaikuttaa kyynelten laatuun ja määrään ja voi vaikuttaa refleksien repimistä ajaviin hermoyhteyksiin.3,4 nämä vaikutukset aiheuttavat enemmän vahinkoa, mikä johtaa useamman T-solun aktivoitumiseen, jolloin syntyy tulehdusreaktio, joka voi tappaa kyynelrauhaset ja sidekalvon epiteelin.4
Restaasin tarkkaa vaikutusmekanismia ei tunneta, vaikka sen uskotaan olevan osittainen immunomodulaattori. Aine mahdollisesti rajoittaa T-lymfosyyttien aktivaatiota estämällä HLA-DR: n ja muiden T-lymfosyyttejä aktivoivien signaalien ilmentymistä.5 vaikuttamalla T-solujen aktivaatioon Restaasi voi moduloida tulehdusta.5
Restaasin uskotaan myös ehkäisevän tulehduksia estämällä T-soluja vapauttamasta sytokiineja.6 sytokiinin vapautumisen estäminen jättää kyynelrauhasten kudoksen ja silmän pinnan koskemattomaksi ja estää T-lymfosyyttien aktivoitumisen sytokiinien avulla.7,8 vaikuttamalla tulehdukselliseen kaskadiin silmän pinta ja kyynelrauhanen toipuvat molemmat ja edistävät normaalia kyynelnesteen tuotantoa.lääkärien tulisi harkita ylimääräisiä ja ehkä herkempiä diagnostisia testejä, koska tiedämme, että Schirmerin testistä voi puuttua herkkyys. Itse asiassa, Michael Lemp, MD, George Washington University on ehdottanut ottaa useita Schirmer n potilas saada selkeämpi käsitys kyynel tuotanto ajan. Ja Claes dohlman, Massachusettsin silmä-ja Korvasairaan entinen silmätautien ylilääkäri, on ehdottanut, että lukema jätettäisiin kokonaan huomiotta. Koska Restaasin uskotaan toimivan anti-inflammatorisena, ehkä joidenkin voimakkaampien kuivasilmäisten tulehdusmerkkiaineiden, kuten IL-6: n, läsnäolon testaaminen on välttämätön vaihe. FDA: n mukaan tällaisen testauksen kliininen merkitys jää vielä näkemättä.
toinen kannustin käyttää parempia tekniikoita parhaan potilasryhmän tunnistamiseksi hoitoon on se, että Restasis kestää kuusi kuukautta parantaa Schirmerin nauhakastelua.
on myös tärkeää ottaa huomioon, että 17 prosentilla potilaista oli silmien polttelua, kun taas vain 15 prosentilla oli hoitovaikutus. Ennen vähintään kuuden kuukauden hoitojakson aloittamista lääkärin tulisi harkita, onko paras hoitostrategia lisätä epämukavuutta jo keskivaikeaan tai vaikeaan kuiviin silmiin ilman, että varmistetaan parempi kuin 15 prosentin mahdollisuus vaikutukseen. Diagnostisten haasteiden edessä lääkärin tulisi suositella potilaalle keinotekoisten kyynelten käyttöä Restaasin kanssa ensimmäisen kuuden kuukauden aikana.
Systaani
tänä keväänä valmistellaan myös Systaania, uudenlaista polyquadilla säilöttyä steriiliä kyynelnestettä, säilöntäainetta, joka on monien mielestä turvallisempi sarveiskalvon epiteelille kuin bentsyylikoniumkloridi (BAK).9 Polyquad säilyttää formulaation, joka sisältää monografian demulcents, kalium, kalsium, magnesium, natrium ja 0, 18% hydroksipropyyliguaaria (HP-guar). Koska nämä ovat monografian ainesosia, tai ainesosia, joita hallitus sallii sekoittaa tahansa määrä luoda uuden aineen, Systane ei vaadi FDA oikeudenkäyntiä hyväksyntää. Systane kuivasilmäinen hoito edistää tervettä sarveiskalvon epiteelin pidentämällä kyynelfilmin viipymisaikaa, säilyttäen suojaava silmän kilpi.
sen sijaan, että Systane korvaisi kyyneleet, se integroituu repäisykalvoon käyttämällä HP-Guaria hyytelöimisaineena. Vesiliukoinen polysakkaridi pieninäkin pitoisuuksina luonnollinen guar-galaktomannaani aiheuttaa lisääntynyttä viskositeettia liuotettuna liuoksiin. HP-guar on peräisin propyleenioksidilla käsitellystä luonnollisesta guar-galaktomannaanista.10 HP-guar-johdannainen ylläpitää monia luonnollisen Guarin olennaisia ominaisuuksia, mutta on liukenevampi.10
HP-Guarin ominaisuudet ovat se, mikä paikka Systanella on uuden sukupolven hoitomuodoissa. Kun HP-guar annetaan paikallisesti silmään, se sitoutuu hydrofobiseen pintaan. Se sitoutuu myös Systaanimuodossa olevaan boraattiin siten, että kun Systaani vuorovaikuttaa silmän pinnan pH: n kanssa,joka on noin 7,4, muodostuu verkosto, jolla on pehmeä, hyytelömäinen koostumus. Gelatiiniverkon lisääntynyt viskositeetti parantaa voitelua estäen silmän pinnan mekaanisen tuhoutumisen. Lisäksi HP-Guarin ja boraatin risteytyminen tarttuu mieluiten häiriintyneisiin epiteelisoluihin, joten erittäin viskoosin gelatiiniverkoston viipymisaika paranee. Nämä ominaisuudet edistävät sarveiskalvon ja sidekalvon paranemista.
Alconin johtavaa kyynelnesteen korviketta vastaan tekemässä vertailevassa ympäristötutkimuksessa Systane vähensi kuivasilmäisyyden oireita. 87 potilaan tutkimuksessa se osoitti erittäin hyvän turvallisuusprofiilin ja oli hyvin siedetty. Kuuden viikon Systane-hoito vähensi sidekalvon värjäytymistä,ja sarveiskalvon värjäytymisen havaittiin vähenevän. Systane osoitti myös tilastollisesti merkitsevää vähenemistä aamun kuivuudessa, päivän lopun kuivuudessa ja vierasesineessä.
Restaasi ja Systaani täydentävät toisiaan. Vaikka Restasis voi kestää kuusi kuukautta osoittaa tehokkuutta ja joskus liittyy polttaminen, Systane sopii hyvin käsitellä mukavuutta, ja asuu tarpeeksi kauan estää ärsytystä Restasis estää tulehdusta. Tämä kaksihaarainen hoito suojaa myös mahdollisuudelta, että Restasis ei ehkä tehoa yksittäisiin kuivasilmäisiin potilaisiin. Lääkärit arvioivat viime kädessä nämä tuotteet potilaissaan, mikä määrittää aineiden roolit.
Tri. Abelson, joka toimii silmätautien apulaisprofessorina Harvard Medical Schoolissa ja Senior clinical scientist Schepens Eye Research Institutessa, konsultoi ophthalmic pharmaceuticalsissa. Herra Casavant on kliininen tutkija Oftalmic Research Associatesin kuivasilmäisosastolla Pohjois-Andoverissa.
1. Schein OD, Mu-oz B, Tielsch JM, et al. Kuivasilmäisyyden yleisyys iäkkäillä. Amer J of Ophthalmol 1997;124: 723-728.
2. Restasis – pakkaussisäke. 2002 Allergan, Inc.
3. Baudouin, C. kuivan silmän patologia. Surv Ophthalmol 2001; 45: S211-S220.
4. Stern ME, Beuerman RW, Fox RI, et. al. Yhtenäinen teoria silmän pinnan roolista Kuivasilmäisyydessä. In: Kyynelrauhanen, Kyynelfilmi ja kuivan silmän oireyhtymät 2. Sullivan D, toim. Täysistunto: New York 1998. 643-651.
5. Kunert KS, Tisdale AS, peräänny. Analyysi paikallisen siklosporiinin hoito potilailla, joilla on kuivasilmäisyys oireyhtymä. Arch Ophthalmol 2000; 118: 1489-1496.
6. Turner K, Pflugfelder SC, Ji Z, et. al. Interleukiini-6-tasot sidekalvon epiteelissä potilailla, joilla on kuivasilmäinen sairaus ja joita hoidetaan siklosporiini-oftalmisella emulsiolla. Sarveiskalvo 2000;19: 4: 492-496.
7. Rosenbaum JT, Brito B, Han YB, et. al. Sytokiinit: Yleiskatsaus. In: Kyynelrauhanen, Kyynelfilmi ja kuivan silmän oireyhtymät 2. Sullivan D, toim. Täysistunto: New York, 1998. 441-446.
8. Sall K, Stevenson OD, Mundorf TK, et. al. Kaksi satunnaistettua monikeskustutkimusta siklosporiini oftalmisen emulsion tehosta ja turvallisuudesta keskivaikean tai vaikean kuivasilmäisyyden hoidossa. Ophthalmol 2002;107: 4: 631-639.
9. Lopez B, Ubel J. Quantitative evaluation of the corneal epithelium barrier: effect of artificial tears and preservatives. Curr Eye Res 1991;10: 7: 645-56.
10. Cheng Y, Brown KM, Prud ’ homme RK. Hydroksipropyyliguaariliuosten karakterisointi ja molekyylien väliset vuorovaikutukset. Biomacromolecules 2002; 3: 456-461.
11. Khurana AK, Chaudhary R, Ahluwalia BK, Gupta S. Tear film profile in dry eye. Acta Ophthalmologica 1991; 09: 1: 79-86.
lääkkeen patentin menettämisen sivuvaikutuksilla
Mark B. Abelson MD, FRCS (C)
lääkkeen patentin umpeutumisella on monia seurauksia. Vaikka jotkut näistä vaikutuksista voivat olla hyödyllisiä lyhyellä aikavälillä, voi olla muita, jotka ovat huonoja pitkällä aikavälillä. Esimerkki siitä, miten nämä vaikutukset voivat toteutua, on Schering-Plough ja sen 3 miljardia dollaria vuodessa maksava allergialääke Claritin, joka menetti patenttinsa vuonna 2002.
kun Scheringiltä evättiin Claritinin patenttilisäys, se sai myydä lääkettä tiskin yli. Koska yhtiö pyrkii pitämään lääkkeen kannattavana, ilmapiiri lääkkeissä on kova kilpailu geneerisistä antihistamiineista, konservatiivisemmat asenteet lääkekehitykseen kongressilta ja rahaa säästävä taktiikka hallitulta hoidolta.
lyhyellä aikavälillä kuluttajat hyötyvät siitä, että lääke on saatavilla ilman reseptiä. Tulevaisuudessa patentin peruuttaminen kuitenkin vähentää niiden R&D-dollarien määrää, jotka lääkkeen valmistajalla on käytettävissään uusien lääkkeiden kehittämiseen uudelleen investoimista varten. Kun nämä dollarit vähenevät, lääkeyhtiö tarvitsee lisää aikaa lääkkeiden kehittämiseen. Uuden lääkekehitysprosessin hidastuminen voi lopulta koitua kuluttajien vahingoksi.
• Managed Caren vaste. Mielenkiintoinen vaikutus Claritinin OTC-statukseen on joidenkin hoitoryhmien päätös kieltää kaikkien muiden claritinin jälkeen kehitettyjen systeemisten antihistamiinilääkkeiden käyttö, ja niillä voi olla jopa sen ylittäviä etuja. Huolimatta siitä, että nämä lääkkeet ovat samaa luokkaa Claritinin kanssa, ne eivät välttämättä ole edes hallitun hoidon kaavoissa. Ja jos ne ovat kaavassa, suunnitelman tilaajat joutuvat joskus maksamaan niistä jopa 50 dollaria. On selvää, että kyse on siitä, että hallittu hoito yrittää kiristää kukkaronnyörejään luopumalla asiamiehistä.
* systeemiset antihistamiinit laajentavat väitettään. Claritin off patentin myötä on kysymys siitä, miten reseptilääkkeiden markkinoilla jäljellä olevat antihistamiinit reagoivat. Paineen alla he yrittävät löytää markkinaraon, johon heillä ei ole todellista vaatimusta. Tämä on takana viimeaikainen lisääntyminen harhaanjohtava mainonta aineita, kuten Allegra (Aventis), jossa lääke on sijoitettu riittävä silmän allergia. Tällaiset mainokset esittävät perusteettomia väitteitä silmän tehokkuudesta keinona erottaa lääkkeet ja säilyttää kantansa hallitun hoidon kaavoihin. Nämä väitteet täytyy tuntua harhaanjohtavia lukijoille sekä tämän sarakkeen ja oftalmisen kirjallisuuden yleensä, sekä niille, joilla on kokemusta hoitoon silmäallergia, koska mikään systeeminen antihistamiini ei ole koskaan toiminut tarpeeksi hyvin saada hyväksyntää oftalmisen käyttöaiheen FDA. Hyödyntämällä summattu tulokset kutinaa, punoitusta ja repiminen, sekä epämääräinen valituksia poimitaan suurista tutkimuksista, kuitenkin, systeeminen antihistamiinit ovat saaneet hienovaraisia eroja keskenään niin pitkälle kuin silmäallergia on huolissaan. Vaikka nämä erot ovat todellisia, ne eivät saavuta kliinistä merkitystä, jota me lääkärit ja FDA Oftalmic Division vaatisivat allergisen lääkkeen, kuten Patanolin, Zaditorin, Alamastin ja Alrexin, hyväksymiseksi.
systeemiset lääkeaineet eivät vaikuta silmäallergiaan, vaan ne kaikki aiheuttavat silmien kuivumista, jolloin kyynelnesteen virtaus ja tilavuus vähenevät 50 prosenttia.1,2 Repäisykalvon pieneneminen johtaa estosuojan menetykseen, laimennusvaikutukseen ja riittämättömään silmän pesuun. Kyynelfilmi on siis kriittinen paitsi kuivasilmäisillä, myös allergiapotilailla.
optimaalinen hoito rinokonjunktiviittia sairastavien potilaiden silmäkomponentin hoitoon on paikallinen tippa. Nenäoireita voi tutkimusten mukaan vähentää myös hoitamalla silmää paikallisesti.3,4 silmätipat ja steroidiset nenäsumutteet, joita käytetään yhdessä, ovat ylivoimaisia allergista nuhaa vastaan verrattuna systeemisiin allergialääkkeisiin, joita käytetään yhdessä sumutteen kanssa.5 myös, tippaa yksin ovat parempia systeemisiä aineita silmäallergia.6-8 vain pudotuksella saat korkeimmat lääkepitoisuudet ja sopivan farmakokinetiikan, joka antaa maksimaalisen määrän antihistamiinisia ja syöttösoluja stabiloivia vaikutuksia.
lainsäädännölliset tai taloudelliset kysymykset olisi korvattava sillä, että potilaat valitaan asianmukaisesti tehokkuuden perusteella. Näihin tutkimuksiin yksin ja yhteensä, paikallinen hoito silmäallergia on parempi. On mielenkiintoista nähdä, miten tarina etenee, kun hallittujen hoitokaavojen mahti kulkee pää edellä kliiniseen todellisuuteen.
1. Nally L, Emory TB, Welch DL. Suun kautta otettaviin antihistamiineihin (loratadiini) liittyvä silmien kuivuminen normaaliväestössä –vaikutus kyynelvirtaukseen ja kyynelten tilavuuteen fluorofotometrillä mitattuna. ARVO 2002, Abstrakti nro 92.
2. Gupta G, Ousler GW, Pollard SD, Abelson MB. Claritinin ja Zyrtec-oraaliliuoksen vertaileva silmän kuivausvaikutus normaaleilla aikuisilla. ARVO 2002, Abstrakti nro 70.
3. Abelson MB, Turner FD, Amin D. Patanol on tehokas allergisen sidekalvotulehduksen ja allergisen rinokonjunktiviitin oireiden hoidossa. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000; 41(S): 4922.
4. Crampton HJ. Ketotifeenifumaraatin 0, 025% oftalmisen liuoksen kerta-annoksen ja lumelääkkeen suhteellisen kliinisen tehon vertailu sidekalvoallergeenin aiheuttaman allergisen rinokonjunktiviitin merkkien ja oireiden estämisessä. Clinical Therapeutics 2002;24: 11: 1800-08.
5. Lanier BQ, Abelson MB, Berger WE, Granet DB, D ’ Arienzo PA, Spangler DL, Kagi MK. Vertailu flutikasonipropionaatin ja olopatadiinin yhdistelmähoidon tehosta verrattuna flutikasonipropionaatin ja feksofenadiinin yhdistelmähoitoon sidekalvoallergeenin aiheuttaman allergisen rinokonjunktiviitin hoidossa. Clinical Therapeutics 2002;24: 7: 1161-74.
6. Abelson MB, Welch DL. Arviointi patanolin (oftalminen olopatadiinihydrokloridiliuos 0, 1%) alkamisesta ja vaikutuksen kestosta verrattuna Claritin-tabletteihin (loratadiini 10 mg) akuutissa allergisessa sidekalvotulehduksessa sidekalvon allergeeni-haastemallissa. Acta Ophthalmol Scand 2000: 78: 60-63.
7. Abelson MB, Kaplan AP. Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu vertailu 0, 05% oftalmista emedastiiniliuosta 10 mg loratadiiniin ja niiden yhdistelmään ihmisen sidekalvoallergeenin altistusmallissa. Clinical Therapeutics 2002;24(3): 445-56.
8. Crampton HJ. Arviointi ketotifeenifumaraatti 0, 025% oftalmaaliliuoksen tehosta verrattuna 5 mg: n desloratadiiniliuokseen verrattuna 0, 025%: n oftalmaaliseen ketotifeenifumaraattiliuokseen, jota käytettiin yhdessä 5 mg: n desloratadiiniannoksen kanssa kausiluonteisen allergisen rinokonjunktiviitin merkkien ja oireiden estämisessä allergen challenge-mallissa .