mange behandlinger for tørre øjne har undladt at stige over blot at være palliativ. Imidlertid dukker en ny generation af længerevarende og mere effektive agenter op for at hjælpe. To af disse nye behandlinger, Restasis (Allergan) og Systane (Alcon) får deres debut i foråret. Her er et kig på dem.
Restasis ankommer
tørre øjne er almindelige, især blandt ældre, hvor det anslås at påvirke 4,3 millioner amerikanere i alderen 65 år og ældre.1 Men alle har oplevet sine symptomer.
tidligere fokuserede den dominerende behandlingsstrategi for tørre øjne på at erstatte tårer og var forankret i forenklede forestillinger om tørre øjnes årsager. I løbet af de sidste par årtier har forskere undersøgt mekanismerne for tørre øjne. Som et resultat af denne forskning har de søgt retsmidler mod sygdommen baseret på ny viden om dens mekanismer.
denne forskning bar frugt, da Allergan modtog godkendelse fra US Food and Drug Administration for Restasis (cyclosporin ophthalmic emulsion, 0,05%) i December 2002. Denne cyclosporin A (CsA) emulsion er den første behandling i hvad der kunne være et ekspanderende arsenal af receptpligtige tørre øjne terapier. Det er indiceret at øge tåreproduktionen hos patienter, hvis produktion formodes at være undertrykt på grund af okulær betændelse forbundet med keratoconjunctivitis sicca.2 i sine forsøg fandt forskerne ikke tåreproduktion hos patienter, der tog topiske antiinflammatoriske lægemidler, eller som havde punkterede stik.2
Restasis er steril og konserveringsfri.2 doseringsregimen er b. i.d. og det kan bruges samtidig med kunstige tårer.2 dets aktive ingredienser omfatter cyclosporin 0,05%. Dets inaktive ingredienser er glycerin, ricinusolie, polysorbat 80, carbomer 1342, renset vand og natriumhydroksid.2 Den hyppigst rapporterede bivirkning ved Restasis er okulær forbrænding (17 procent).2
indikationen for Restasis er baseret på fire multicenterundersøgelser af 1.200 patienter med moderat til svær keratoconjunctivitis sicca. Restasis viste statistisk signifikante stigninger i forhold til køretøjet i Schirmers stribefugtning på 10 mm.2 Denne stigning blev set efter seks måneder i en befolkning, der formodentlig led af undertrykt tåreproduktion på grund af betændelse.2 stigningerne i Schirmers stribefugtning blev set hos 15 procent af Restasisbehandlede patienter sammenlignet med kun 5 procent af køretøjsbehandlede personer.2
Restasis blev udviklet til at adressere tørre øjes inflammatoriske kaskade. Den nøjagtige funktion af denne betændelse undersøges stadig, men forskere mener, at det involverer aktivering af immunresponset, frigivelse af inflammatoriske mediatorer og apoptose. Ukontrolleret kan kaskaden ødelægge lacrimalkirtlerne.3
i denne kaskade er overfladen af øjet irriteret. Når tårerefleksen er utilstrækkelig til at minimere irritationen, udløser nervestimuleringen en mekanisme til regulering og reparation.3 T-celler, der befinder sig i den okulære overflade og dens medvirkende strukturer, såsom lacrimal kirtel, aktiveres og frigiver cytokiner, der kan skade værtsvæv. Dette påvirker kvaliteten og mængden af tårer og kan påvirke de neurale forbindelser, der driver refleksrivning.3,4 disse virkninger forårsager mere skade, hvilket resulterer i aktivering af flere T-celler, hvilket genererer en inflammatorisk respons, der kan dræbe lacrimalkirtlerne og konjunktivalepitelet.4
den nøjagtige virkningsmekanisme for Restasis er ukendt, selvom det menes at være en delvis immunmodulator. Midlet begrænser muligvis t-lymfocytaktivering ved at hæmme ekspressionen af HLA-DR og andre signaler, der aktiverer T-lymfocytterne.5 ved at påvirke aktiveringen af T-celler kan Restasis modulere betændelse.5
Restasis menes også at være en antiinflammatorisk, ved at forhindre T-celler i at frigive cytokiner.6 hæmning af cytokinfrigivelse efterlader vævet i lacrimalkirtlerne og den okulære overflade intakt og forhindrer yderligere udløsning af T-lymfocytter af cytokiner.7,8 ved at påvirke den inflammatoriske kaskade genvinder den okulære overflade og lacrimal kirtel begge, hvilket fremmer normal tåreproduktion.
* resterende spørgsmål. Godkendelsen af Restasis som den første receptpligtige medicin til behandling af den underliggende inflammation forbundet med kronisk tørre øjne er et vigtigt første skridt i udviklingen af tørre øjne terapier, selvom det ikke er slutningen af linjen. Når Restasis bliver tilgængelig for læger, skal nogle spørgsmål behandles. For eksempel, hvordan identificerer klinikeren, hvem der bedst kan drage fordel af terapien? Svaret er uklart. Fagpopulationen i det kliniske fase III-forsøg blev diagnosticeret med moderat til svær tør-øje-sygdom baseret på spørgeskemaer, Schirmer ‘ s Strip befugtning og hornhindeoverfladefarvning.8 Disse er almindeligt anvendte diagnostiske værktøjer til klinisk praksis. Imidlertid havde kun 15 procent af de forsøgspersoner, der blev valgt efter disse diagnostiske kriterier, og som modtog Restasis-formuleringen, den relevante stigning i Schirmers stribefugtning.
klinikere bør overveje yderligere og måske mere følsomme diagnostiske tests, da vi ved, at Schirmers test kan mangle følsomhed. Faktisk har Michael Lemp, MD, foreslået at tage flere Schirmer ‘ s i en patient for at få en klarere ide om tåreproduktion over tid. Og Claes Dohlman, tidligere chef for oftalmologi ved Massachusetts Eye and Ear Infirmary, har foreslået at ignorere læsningen fuldstændigt. Da Restasis menes at fungere som en antiinflammatorisk, er det måske nødvendigt at teste for tilstedeværelsen af nogle af de mere udtalt tørre øjenrelaterede inflammatoriske markører som IL-6. Ifølge FDA er den kliniske relevans af en sådan test stadig uvist.
et andet incitament for os til at bruge bedre teknikker til at identificere den bedste patientpopulation til behandling er, at Restasis tager seks måneder at forbedre Schirmers stribefugtning.
det er også vigtigt at overveje, at 17 procent af patienterne oplevede okulær forbrænding, mens kun 15 procent havde en behandlingseffekt. Før du starter mindst et seks måneders behandlingsforløb, bør klinikeren overveje, om det er den bedste behandlingsstrategi at risikere at tilføje ubehag til allerede moderate eller svære tørre øjne uden at sikre en bedre end 15 procent chance for en effekt. I lyset af de diagnostiske udfordringer bør klinikeren anbefale patienten at bruge kunstige tårer med Restasis i løbet af de første seks måneder.
Systane
også Forberedelse til debut i foråret er Systane, en ny steril vandig tåreopløsning konserveret med Polykvad, et konserveringsmiddel, som mange tror er sikrere for hornhindeepitelet end BENSYLKONIUMCHLORID (BAK).9 Polyvad bevarer en formulering, der indeholder monografiske demulcenter, kalium, calcium, magnesium, natrium og 0,18% hydroksipropyl guar (HP-guar). Da disse er monografiske ingredienser eller ingredienser, som regeringen tillader at blive blandet i ethvert beløb for at oprette en ny agent, krævede Systane ikke et FDA-forsøg til godkendelse. Systane tørre øjne terapi fremmer et sundt hornhindeepitel ved at forlænge tårefilmens opholdstid og opretholde et beskyttende okulært skjold.
i stedet for at erstatte tårer integreres Systane med tårefilmen ved at bruge HP-guar som geleringsmiddel. Et vandopløseligt polysaccharid selv i lave koncentrationer forårsager naturlig guar galactomannan øget viskositet, når den opløses i opløsninger. HP-guar er afledt af naturlig Guar galactomannan behandlet med propylenoksid.10 HP-guar-derivatet opretholder mange af de væsentlige egenskaber ved naturlig guar, men er mere opløselig.10
egenskaberne af HP-guar er, hvad sted Systane i den nye generation af behandlinger. Når det administreres topisk til øjet, binder HP-guar sig til den hydrofobe overflade. Det binder også til boratet i Systanformuleringen, således at når Systan interagerer med pH i den okulære overflade,som er cirka 7,4, 11, dannes et netværk med en blød gelatinøs konsistens. Den øgede viskositet af det gelatinøse netværk forbedrer smøring, hæmmer mekanisk ødelæggelse af den okulære overflade. Endvidere klæber tværbindingen af HP-guar og Borat fortrinsvis til forstyrrede epitelceller, så opholdstiden for det stærkt viskøse gelatinøse netværk forbedres. Disse egenskaber fremmer hornhinde-og konjunktivalheling.
i et sammenlignende miljøforsøg udført af Alcon mod en førende tårerstatning reducerede Systane tegn og symptomer på tørre øjne. I 87-patientforsøget viste det en meget god sikkerhedsprofil og blev godt tolereret. Seks ugers behandling med Systane reduceret konjunktivalfarvning og tendenser blev set mod reduktion i hornhindefarvning. Systane viste også statistisk signifikant reduktion i morgen tørhed, end-of-day tørhed og fremmedlegeme sensation.
Restasis og Systane supplerer hinanden. Mens Restasis kan tage seks måneder at vise effektivitet og undertiden ledsages af forbrænding, er Systane velegnet til at tackle komfort og bor længe nok til at forhindre irritation, da Restasis hæmmer betændelse. Denne tostrengede behandling afdækker også mod muligheden for, at Restasis muligvis ikke er effektiv hos individuelle patienter med tørre øjne. Klinikere vil i sidste ende evaluere disse produkter hos deres patienter, hvilket vil etablere agenternes roller.
Dr. Abelson, en lektor i oftalmologi ved Harvard Medical School og senior klinisk videnskabsmand ved Schepens Eye Research Institute, konsulterer i oftalmologiske lægemidler. Mr. Casavant er en klinisk forsker i tørre øjne afdeling på Ophthalmic Research Associates i North Andover.
1. Schein OD, Mu-ose B, Tielsch JM, et al. Udbredelse af tørt øje blandt ældre. Amer J af Ophthalmol 1997; 124: 723-728.
2. Restasis indlægsseddel. 2002 Allergan, Inc.
3. Baudouin, C. patologien af tørre øjne. Surv Ophthalmol 2001; 45: S211-S220.
4. Stern mig, Beuerman RV, ræv RI, et. al. En samlet teori om den okulære overflades rolle i tørre øjne. I: Lacrimal kirtel, tårefilm og tørre øjne syndromer 2. Sullivan D, Red. Plenum: København 1998. 643-651.
5. Kunert KS, Tisdale AS, Stern mig. Analyse af topisk cyclosporinbehandling af patienter med tør øjensyndrom. Arch Ophthalmol 2000; 118: 1489-1496.
6. Turner K, PFLUGFELDER SC, Ji, et. al. Interleukin-6 niveauer i konjunktivalepitelet hos patienter med tør øjensygdom behandlet med cyclosporin oftalmisk emulsion. Hornhinde 2000; 19:4: 492-496.
7. Rosenbaum JT, Brito B, Han YB, et. al. Cytokiner: En Oversigt. I: Lacrimal kirtel, tårefilm og tørre øjne syndromer 2. Sullivan D, Red. Plenum: København, 1998. 441-446.
8. Sall K, Stevenson OD, Mundorf TK, et. al. To multicenter, randomiserede undersøgelser af effektiviteten og sikkerheden af cyclosporin oftalmisk emulsion ved moderat til svær tør øjensygdom. Ophthalmol 2002; 107:4: 631-639.
9. Kvantitativ evaluering af hornhindens epitelbarriere: effekt af kunstige tårer og konserveringsmidler. Curr Øje Res 1991; 10:7:645-56.
10. Cheng Y, brun KM, Prud ‘ homme RK. Karakterisering og intermolekylære interaktioner af hydroksypropyl guar-opløsninger. Biomacromolekyler 2002;3: 456-461.
11. Khurana AK, Chaaudhary R, Ahluvalia BK, Gupta S. Tårefilmprofil i tørt øje. Acta Ophthalmologica 1991; 09:1:79-86.
bivirkningerne ved at miste et Lægemiddelpatent
Mark B. Abelson MD, FRCS (C)
udløbet af et lægemiddels patent har mange konsekvenser. Selvom nogle af disse effekter kan være gavnlige på kort sigt, kan der være andre, der er dårlige i det lange løb. Et eksempel på, hvordan disse effekter kan spille ud, er den nylige oplevelse af Schering-Plough og dets antiallergilægemiddel Claritin på 3 milliarder dollars om året, der mistede sit patent i 2002.
efter at Schering blev nægtet Claritins patentforlængelse, fik det lov til at sælge stoffet i håndkøb. Da virksomheden arbejder for at holde stoffet rentabelt, atmosfæren i lægemidler er en intens konkurrence fra generiske antihistaminer, mere konservative holdninger til lægemiddeludvikling fra Kongressen og pengebesparende taktik fra administreret pleje.
på kort sigt drager forbrugerne fordel af et lægemiddels tilgængelighed uden recept. Men i fremtiden reducerer tilbagetrækningen af et patent antallet af R & D dollars til rådighed for et lægemiddelproducent til at geninvestere i udviklingen af nye lægemidler. Og da disse dollars falder, har et lægemiddelfirma brug for mere tid til at udvikle stoffer. Opbremsningen af den nye lægemiddeludviklingsproces kan i sidste ende være skadelig for forbrugerne.
* Managed care svar. En interessant effekt af Claritins OTC-status er beslutningen fra nogle administrerede plejegrupper om at nægte brugen af alle andre systemiske antihistaminika, der var udviklet efter Claritin, og kan endda have fordele, der overgår det. På trods af at disse lægemidler er i samme klasse som Claritin, kan de ikke engang være på en administreret plejes formel. Og hvis de er på en formular, står en Plans abonnenter undertiden over for medbetalinger på op til $50 for dem. Det er klart, at dette er et tilfælde af administreret pleje, der forsøger at stramme sine pungstrenge ved at tabe agenterne.
* systemiske antihistaminer udvider deres påstande. Med Claritin off patent er der spørgsmålet om, hvordan de resterende antihistaminer på receptmarkedet vil reagere. Under pres kæmper de for at finde en niche på markedet, som de ikke har noget reelt krav på. Dette ligger bag den nylige spredning af vildledt reklame for agenter som Allegra (Aventis), hvor lægemidlet er placeret som tilstrækkeligt til okulær allergi. Sådanne annoncer fremsætter ubegrundede påstande om okulær effektivitet som en måde at differentiere stofferne og opretholde deres positioner på formularer til administreret pleje. Disse påstande skal virke besnærende for læsere af både denne kolonne og den oftalmiske litteratur generelt såvel som for dem med erfaring i behandling af okulær allergi, da ingen systemisk antihistamin nogensinde har fungeret godt nok til at modtage godkendelse til en oftalmisk indikation fra FDA. Ved at udnytte summerede scoringer af kløe, rødme og rive samt vage klager hentet fra store undersøgelser har systemiske antihistaminer imidlertid opnået subtile forskelle mellem hinanden for så vidt angår okulær allergi. Disse forskelle, selvom de er reelle, når ikke det niveau af klinisk relevans, som vi praktiserende læger og FDA Ophthalmic Division ville kræve for godkendelse af et allergisk lægemiddel som f.eks.
ikke kun virker de systemiske midler ikke på okulær allergi, men de producerer alle okulær tørring med et fald på 50 procent i tårestrøm og volumen.1,2 tårefilmreduktioner medfører tab af barrierebeskyttelse, fortyndingseffekt og en utilstrækkelig vask over øjet. Tårefilmen er derfor kritisk ikke kun hos patienter med tørre øjne, men også hos patienter med allergi.
den optimale terapi til behandling af den okulære komponent af allergi for patienter med rhinoconjunctivitis er et aktuelt fald. Forskning viser, at næsesymptomer også kan reduceres ved topisk behandling af øjet.3,4 øjendråber og steroid næsespray, der anvendes i kombination, er bedre mod allergisk rhinitis sammenlignet med systemiske allergikere, der anvendes i kombination med en spray.5 dråber alene er også bedre end systemiske midler til okulær allergi.6-8 kun med en dråbe får du de højeste koncentrationer af lægemiddel og den passende farmakokinetik til at levere den maksimale mængde antihistaminiske og mastcellestabiliserende virkninger.
spørgsmål af lovgivningsmæssig eller økonomisk bekymring bør erstattes af spørgsmålet om korrekt valg af midler til patienter baseret på effektivitet. For disse undersøgelser alene og i alt er topisk behandling for okulær allergi bedre. Det vil være interessant at se, hvordan historien udfolder sig, da styrken af de administrerede plejeformularer løber hovedet ind i den kliniske virkelighed.
1. Nally L, Emory TB, velkommen DL. Okulær tørring forbundet med orale antihistaminer (loratadin) i den normale populationseffekt på tårestrøm og tårevolumen målt ved fluorofotometri. ARVO 2002, abstrakt nr. 92.
2. Gupta G, Ousler GV, Pollard SD, Abelson MB. De sammenlignende okulære tørrevirkninger mellem Claritin og Alyrtec hos normale voksne. ARVO 2002, abstrakt nr. 70.
3. Abelson MB, Turner FD, Amin D. Patanol er effektiv til behandling af tegn og symptomer på allergisk conjunctivitis og allergisk rhinoconjunctivitis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000; 41( S): 4922.
4. Crampton HJ. En sammenligning af den relative kliniske effekt af en enkelt dosis ketotifenfumarat 0,025% oftalmisk opløsning versus placebo til at hæmme tegn og symptomer på allergiske rhinoconjunctivitis som induceret af konjunktival allergen challenge. Klinisk Terapi 2002; 24:11:1800-08.
5. Det er en af de mest populære måder at gøre dette på. Behandling af allergisk rhinoconjunctivitis induceret af konjunktival allergen udfordring. Klinisk Terapi 2002; 24:7:1161-74.
6. Abelson MB, velkommen DL. En evaluering af indtræden og virkningsvarighed af Patanol (olopatadinhydrochlorid oftalmisk opløsning 0,1%) sammenlignet med Claritin (Loratadin 10 mg) tabletter ved akut allergisk konjunktivitis i konjunktival allergen challenge-modellen. Acta Ophthalmol Scand 2000: 78: 60-63.
7. Abelson MB, Kaplan AP. En randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret sammenligning af emedastin 0,05% oftalmisk opløsning med loratadin 10 mg og deres kombination i den humane konjunktival allergen challenge model. Klinisk Terapi 2002; 24(3):445-56.
8. Crampton HJ. En evaluering af effekten af ketotifenfumarat 0,025% oftalmisk opløsning sammenlignet med desloratadin 5 mg sammenlignet med ketotifenfumarat 0,025% oftalmisk opløsning anvendt med desloratadin 5 mg til at hæmme tegn og symptomer på sæsonbetinget allergisk rhinoconjunctivitis i allergenudfordringsmodellen .