Lääkekohdereseptorin geenit kardiologiassa
β1-reseptorit sijaitsevat sydämessä ja munuaisissa, joissa ne osallistuvat sykkeen säätelyyn, sydämen supistumiseen ja plasman reniinin vapautumiseen. B1-reseptorivälitteiset vaikutukset vaikuttavat merkittävästi lukuisten sydän-ja verisuonitautien patofysiologiaan, mukaan lukien verenpainetauti, sepelvaltimotauti ja sydämen vajaatoiminta. Erityisesti plasman reniinin vapautuminen ja reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän aktivoituminen lisäävät veritilavuutta ja vasokonstriktiota hypertensiossa. Sykkeen ja sydämen supistuvuuden lisääntyminen lisäävät sydänlihaksen hapenkulutusta, mikä edistää sydänlihasiskemiaa sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla. Lisäksi lisääntynyt sympaattisen hermoston toiminta on yksi tärkeimmistä mekanismeista, jotka edistävät sydämen uudistumista ja sydämen vajaatoiminnan etenemistä. Näin ollen β-salpaajilla on suotuisia vaikutuksia sydän-ja verisuonitauteihin, mikä johtaa verenpaineen alenemiseen hypertensiossa, sydänlihaksen hapenkulutuksen alenemiseen iskeemisessä sydänsairaudessa ja sydämen uudelleenmuodostuksen vaimenemiseen sydämen vajaatoiminnassa. On näyttöä siitä, että β-1-adrenergisen reseptorin (ADRB1) geneettinen vaihtelu voi vaikuttaa β-salpaajahoidon tehoon.
ADRB1: tä koodaa kromosomissa 10q24-26 sijaitseva introniton geeni. ADRB1: ssä on kaksi yleistä nonynyymistä SNP: tä, p.S49G ja p.R389G. S49g SNP sijaitsee reseptorin solunulkoisella alueella lähellä aminoterminaalia ja R389G-muunnos sijaitsee sytoplasmaisessa hännässä ADRB1: n g-proteiinikytkentäalueella. In vitro-tutkimukset osoittavat vähäisempää reseptorin alasäätelyä reseptorin S49-muodolla ja sekä suurempaa reseptorin sitoutumista G-proteiiniin että suurempaa adenylyylisyklaasiaktiivisuutta R389-muodolla . S49g-ja R389G-alleelien frekvensseissä on etnisiä eroja; G49-esiintymistiheys on valkoihoisilla 12-16%, afroamerikkalaisilla 23-28%, valkoihoisilla G389-esiintymistiheys on 24-34% ja afroamerikkalaisilla 39-46%. S49g ja R389G SNPs ovat niin vahvassa LD: ssä, että g49-alleeli periytyy harvoin G389: llä.
ADRB1-geeni on ollut ensisijainen painopiste tutkittaessa β-salpaajien vasteiden geneettisiä taustatekijöitä verenpaineessa, sepelvaltimotaudissa ja sydämen vajaatoiminnassa. Kussakin tapauksessa r389-alleelin tai S49-r389-haplotyypin käyttöön on liittynyt suurempi vaste β-salpaukseen, oletettavasti tämän alleelin ja haplotyypin suuremman adrenergisen vaikutuksen vuoksi. Esimerkiksi hypertension hoito metoprololilla alensi verenpainetta enemmän potilailla, jotka olivat homotsygootteja S49-R389-haplotyypin suhteen kuin g49-tai G389-alleelin kantajilla. Sepelvaltimotautipotilailla S49-R389-haplotyyppiin liittyi suurentunut kuolemanriski muihin haplotyyppeihin verrattuna, minkä atenololihoito kumosi. Sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla homotsygoottinen r389-genotyyppi parani enemmän vasemman kammion ejektiofraktiossa karvedilolilla tai metoprololilla ja paransi elinaikaa bukindololilla . Nämä kliiniset tiedot ovat yhdenmukaisia in vitro-tulosten kanssa, jotka viittaavat suurempiin agonistivälitteisiin vaikutuksiin (esim.voimakkaampiin sympaattisiin hermostoperäisiin hemodynaamisiin vaikutuksiin) S49-ja R389-alleeleilla, ja viittaavat siihen, että ADRB1-genotyyppi on tärkeä β-salpaajien verenpaine-ja sydänvasteiden määrittäjä.
ADRB1-genotyyppiin liittyy myös beetasalpaajien siedettävyys sydämen vajaatoiminnassa. beetasalpaajat on tarkoitettu sydämen vajaatoimintaa sairastaville potilaille, koska ne heikentävät sympaattisen hermoston haitallisia vaikutuksia sydämen vajaatoiminnan etenemiseen. Koska β-salpaajilla on kuitenkin negatiivisia inotrooppisia vaikutuksia (ts.vähentää sydämen supistuvuutta), ne voivat pahentaa sydämen vajaatoimintaa, kun se on aloitettu. Tästä syystä hoito on aloitettava hyvin pieninä annoksina ja annosta on suurennettava huolellisesti. Vaikka useimmat sydämen vajaatoimintapotilaat sietävät β-salpaajahoidon aloittamista pienillä annoksilla ja titrauksen hidastamista, joillakin ilmenee merkittävää sydämen vajaatoiminnan pahenemista. ADRB1-genotyypin vaikutusta siedettävyyteen β-salpaajaa vastaan aloitettaessa ja annosta suurennettaessa on tutkittu, ja on havaittu, että g389-alleelin tai S49-homotsygoottien kantajat vaativat useammin samanaikaisen sydämen vajaatoiminnan hoidon (pääasiassa diureettien) lisäämistä sydämen vajaatoiminnan pahenemisoireiden vuoksi beetasalpaajaa titrattaessa kuin potilaat, joilla on muita genotyyppejä.
alfa-2C-adrenergisen reseptorin (ADRA2C) geeni, joka auttaa säätelemään adrenergista aktiivisuutta, on myös korreloinut β-salpaajavasteen kanssa. Adra2c: n stimulaatio säätelee sympaattista vastetta estämällä noradrenaliinin vapautumista. Adra2c Del322-325-polymorfismi aiheuttaa kehyksessä 12 nukleiinihapon deleetion, jonka seurauksena ADRA2C-proteiinista katoaa 4 aminohappoa ja proteiinin toiminta heikkenee. Adra2c-toiminnon menetyksen odotetaan johtavan norepinefriinin vapautumisen vähempään estoon ja siten norepinefriinitasojen ja sympaattisen sävyn lisääntymiseen. Del322-325-muunnoksen esiintymistiheys vaihtelee huomattavasti syntyperän mukaan; afroamerikkalaisilla esiintymistiheys on noin 40% ja eurooppalaisilla <5%. Suuressa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa sydämen vajaatoimintaa käsittelevässä monikeskustutkimuksessa tutkijat havaitsivat, että del322-325-alleelin omaavilla henkilöillä sympaattinen aktiivisuus väheni enemmän bukindololilla, joka on ei-selektiivinen β-salpaaja, jolla on α1-reseptorisalpaajaominaisuuksia. Villin tyypin (Ins322-325) ADRA2C-genotyypin omaavat yksilöt saivat kuitenkin merkittäviä eloonjäämisetuja bukindololista, kun taas Del322-325-alleelin kantajat eivät. Assosiaation taustalla olevaa mekanismia ei ole määritetty. Kuitenkin oletettiin, että Del322-325 alleelin kantajien merkittävä sympatolyyttinen aktiivisuus Bukindololin kanssa aiheutti haitallisia kliinisiä vaikutuksia. Nämä löydökset saattavat selittää bukindololin käytön ja sydämen vajaatoiminnasta selviytymisen välisen negatiivisen yhteyden tutkimuspopulaatiossa. Erityisesti, vaikka karvedilolin, metoprololin ja bisoprololin kaikkien osoitettiin parantavan selviytymistä sydämen vajaatoiminnassa, bukindololia ei ollut . Muihin β-salpaajatutkimuksiin verrattuna bukindololilla tehty tutkimus rekisteröi kuitenkin suuren määrän afroamerikkalaisia, joissa Del322-325-alleeli, joka liittyy bukindololin hyödyn puutteeseen, on 10 kertaa yleisempi.