Droga de Destino Receptor de Genes em Cardiologia
β1-receptores estão localizados no coração e nos rins, onde eles estão envolvidos na regulação da frequência cardíaca, contratilidade cardíaca, e renina plasmática de lançamento. Os efeitos mediados pelos receptores B1 contribuem de forma importante para a fisiopatologia de numerosas doenças cardiovasculares, incluindo hipertensão, doença arterial coronária e insuficiência cardíaca. Em particular, a libertação de renina plasmática e a activação do sistema renina-angiotensina-aldosterona levam a um aumento do volume sanguíneo e a vasoconstrição na hipertensão. O aumento da frequência cardíaca e da contractilidade cardíaca aumentam a procura de oxigénio do miocárdio, contribuindo assim para a isquemia do miocárdio em doentes com doença cardíaca coronária. Além disso, o aumento da actividade do sistema nervoso simpático é um dos mecanismos primários que contribuem para a remodelação Cardíaca e para a progressão da insuficiência cardíaca. Consequentemente, Os β-bloqueadores exercem efeitos benéficos nas doenças cardiovasculares, resultando na redução da pressão arterial na hipertensão, na diminuição da procura de oxigénio no miocárdio na doença cardíaca isquémica e na atenuação da remodelação cardíaca na insuficiência cardíaca. Há evidência de que a variação genética para o receptor adrenérgico β-1 (ADRB1) pode influenciar a eficácia da terapêutica com bloqueadores β.
o ADRB1 é codificado por um gene intronless localizado no cromossomo 10q24-26. Existem dois SNPs comuns não sinônimos no ADRB1, P. S49G e P. R389G. O S49G SNP está localizado na região extracelular do receptor próximo ao amino terminal, e a variante R389G está localizada na cauda citoplasmática no domínio de acoplamento de proteínas G do ADRB1. Estudos in vitro mostram menor regulação do receptor com a forma S49 do receptor e tanto maior acoplamento do receptor à proteína G como maior atividade da adenil ciclase com a forma R389 . Existem diferenças étnicas nas frequências do alelo S49G e R389G, com uma frequência G49 de 12 a 16% em caucasianos e de 23 a 28% em afro-americanos e uma frequência G389 de 24 a 34% em caucasianos e de 39 a 46% em afro-americanos. Os SNPs S49G e R389G estão em LD forte de tal forma que o alelo G49 raramente é herdado com o g389.
o gene ADRB1 tem sido o foco principal da investigação sobre determinantes genéticos da resposta aos bloqueadores β na hipertensão, doença cardíaca coronária e insuficiência cardíaca. Em cada caso, o alelo R389 ou o haplotipo S49-R389 tem sido associado a uma maior resposta ao β-bloqueio, presumivelmente devido a uma maior actividade adrenérgica com este alelo e haplotipo. Por exemplo, o tratamento da hipertensão com metoprolol produziu uma maior redução da pressão arterial em doentes que eram homozigóticos para o haplotipo S49-R389 do que em portadores do alelo G49 ou G389. Entre os doentes com doença coronária, o haplotipo S49-R389 foi associado a um risco aumentado de morte em comparação com outros haplotipos, um efeito negado pelo tratamento com atenolol. Em doentes com insuficiência cardíaca, o genótipo r389 homozigótico foi associado a melhorias maiores na fracção de ejecção ventricular esquerda com carvedilol ou metoprolol e maiores benefícios de sobrevivência com bucindolol . Estes dados clínicos são consistentes com os dados in vitro, o que implica maior agonista-efeitos mediados (por exemplo, maior sistema nervoso simpático-driven efeitos hemodinâmicos) com o S49 e R389 alelos e sugerem que ADRB1 genótipo é um determinante importante da pressão arterial e cardíaca respostas para β-bloqueadores.
o genótipo ADRB1 também está associado à tolerabilidade do bloqueador-β na insuficiência cardíaca. os bloqueadores-β estão indicados para doentes com insuficiência cardíaca porque atenuam os efeitos prejudiciais do sistema nervoso simpático na progressão da insuficiência cardíaca. No entanto, como Os β-bloqueadores têm efeitos inotrópicos negativos (isto é, reduzir a contractilidade cardíaca), eles podem piorar a insuficiência cardíaca quando começou. Por esta razão, devem ser iniciados em doses muito baixas com uma titulação cuidadosa. Embora a maioria dos doentes com insuficiência cardíaca tolere o início com bloqueadores β em doses baixas e retarda a titulação, alguns experimentam exacerbação significativa da insuficiência cardíaca. A influência de ADRB1 genótipo sobre a tolerabilidade à β-bloqueador de iniciação e de titulação foi examinado, e verificou-se que os portadores do G389 alelo ou o S49 homozygotes mais freqüentemente exigem aumentos concomitantes insuficiência cardíaca terapia (predominantemente diuréticos) para que os sintomas de piora da insuficiência cardíaca durante o β-bloqueador de titulação de que os pacientes com outros genótipos.
o gene para o receptor alfa 2C-adrenérgico (ADRA2C), que ajuda a regular a actividade adrenérgica, também foi correlacionado com a resposta do bloqueador-β. A estimulação do ADRA2C regula a resposta simpática inibindo a libertação de norepinefrina. O polimorfismo de ADRA2C Del322-325 causa uma deleção in-frame de 12 ácidos nucleicos, resultando na perda de 4 aminoácidos na proteína ADRA2C e perda da função proteica. Seria de esperar que a perda da função ADRA2C resultasse numa menor inibição da libertação de norepinefrina e, consequentemente, aumentasse os níveis de norepinefrina e o tom simpático. A frequência da variante Del322-325 exibe grande variabilidade por ascendência, com uma frequência de aproximadamente 40% nos afro-americanos e <5% nos de ascendência europeia. Num grande ensaio de insuficiência cardíaca, multicêntrico, aleatorizado e controlado por placebo, os investigadores descobriram que os indivíduos com o alelo Del322-325 tinham maiores reduções na actividade simpática com bucindololol, um bloqueador beta não selectivo com propriedades bloqueadoras dos receptores α1. No entanto, indivíduos com o genótipo de tipo selvagem (Ins322-325) ADRA2C derivaram benefícios significativos de sobrevivência do bucindolol, enquanto os portadores de alelos Del322-325 não. O mecanismo subjacente a esta associação não foi determinado. No entanto, foi colocada a hipótese de que a actividade simpaticolítica significativa com o bucindolol em portadores alelos Del322-325 causou efeitos clínicos prejudiciais. Estes resultados podem explicar a associação negativa entre o uso de bucindololol e a sobrevivência da insuficiência cardíaca na população total do estudo. Especificamente, enquanto carvedilol, metoprolol e bisoprolol foram todos mostrados para melhorar a sobrevivência na insuficiência cardíaca, bucindolol não foi. No entanto, em comparação com outros ensaios com bloqueadores beta, o ensaio com bucindolol envolveu um grande número de afro-americanos, nos quais o alelo Del322-325, associado à falta de benefício com bucindolol, é 10 vezes mais comum.