Gènes des récepteurs cibles des médicaments en cardiologie
Les récepteurs β1 sont situés dans le cœur et les reins, où ils sont impliqués dans la régulation de la fréquence cardiaque, de la contractilité cardiaque et de la libération de rénine plasmatique. Les effets médiés par les récepteurs B1 contribuent de manière importante à la physiopathologie de nombreuses maladies cardiovasculaires, y compris l’hypertension, les maladies coronariennes et l’insuffisance cardiaque. En particulier, la libération plasmatique de rénine et l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone entraînent une augmentation du volume sanguin et une vasoconstriction dans l’hypertension. L’augmentation de la fréquence cardiaque et de la contractilité cardiaque augmente la demande en oxygène du myocarde, contribuant ainsi à l’ischémie myocardique chez les patients atteints de maladie coronarienne. De plus, l’augmentation de l’activité du système nerveux sympathique est l’un des principaux mécanismes contribuant au remodelage cardiaque et à la progression de l’insuffisance cardiaque. Par conséquent, les β-bloquants exercent des effets bénéfiques sur les maladies cardiovasculaires, entraînant une réduction de la pression artérielle dans l’hypertension, une diminution de la demande en oxygène du myocarde dans les cardiopathies ischémiques et une atténuation du remodelage cardiaque dans l’insuffisance cardiaque. Il est prouvé que la variation génétique du récepteur adrénergique β-1 (ADRB1) peut influencer l’efficacité du traitement par β-bloquants.
L’ADRB1 est codé par un gène sans intron situé sur le chromosome 10q24-26. Il existe deux SNP non synonymes courants dans l’ADRB1, p. S49G et p. R389G. Le SNP S49G est situé dans la région extracellulaire du récepteur près de l’extrémité aminée, et le variant R389G est situé dans la queue cytoplasmique dans le domaine de couplage de la protéine G de l’ADRB1. Des études in vitro montrent une moindre régulation négative des récepteurs avec la forme S49 du récepteur et à la fois un couplage plus important des récepteurs avec la protéine G et une activité adénylyl cyclase plus importante avec la forme R389. Il existe des différences ethniques dans les fréquences des allèles S49G et R389G, avec une fréquence G49 de 12 à 16% chez les Caucasiens et de 23 à 28% chez les Afro-Américains et une fréquence G389 de 24 à 34% chez les Caucasiens et de 39 à 46% chez les Afro-Américains. Les SNP S49G et R389G sont en forte LD de sorte que l’allèle G49 est rarement hérité avec G389.
Le gène ADRB1 a été l’objet principal de la recherche sur les déterminants génétiques des réponses aux β-bloquants dans l’hypertension, les maladies coronariennes et l’insuffisance cardiaque. Dans chaque cas, l’allèle R389 ou l’haplotype S49-R389 a été associé à une plus grande réponse au blocage β, probablement en raison d’une plus grande activité adrénergique avec cet allèle et cet haplotype. Par exemple, le traitement de l’hypertension par le métoprolol a entraîné une réduction de la pression artérielle plus importante chez les patients homozygotes pour l’haplotype S49-R389 que chez les porteurs de l’allèle G49 ou G389. Chez les patients atteints de maladie coronarienne, l’haplotype S49-R389 a été associé à un risque accru de décès par rapport aux autres haplotypes, effet annulé par le traitement par aténolol. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, le génotype R389 homozygote a été associé à de plus grandes améliorations de la fraction d’éjection ventriculaire gauche avec le carvédilol ou le métoprolol et à de plus grands avantages pour la survie avec le bucindolol. Ces données cliniques sont cohérentes avec les données in vitro impliquant des effets plus importants médiés par les agonistes (par exemple, des effets hémodynamiques plus importants du système nerveux sympathique) avec les allèles S49 et R389 et suggèrent que le génotype ADRB1 est un déterminant important de la pression artérielle et des réponses cardiaques aux β-bloquants.
Le génotype ADRB1 est également associé à une tolérance aux β-bloquants en cas d’insuffisance cardiaque. les β-bloquants sont indiqués chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque car ils atténuent les effets néfastes du système nerveux sympathique sur la progression de l’insuffisance cardiaque. Cependant, comme les β-bloquants ont des effets inotropes négatifs (c’est-à-dire qu’ils réduisent la contractilité cardiaque), ils peuvent aggraver l’insuffisance cardiaque au premier démarrage. Pour cette raison, ils doivent être démarrés à de très faibles doses avec une titration minutieuse. Bien que la plupart des patients souffrant d’insuffisance cardiaque tolèrent l’initiation du β-bloquant à de faibles doses et ralentissent la titration, certains connaissent une exacerbation significative de l’insuffisance cardiaque. L’influence du génotype ADRB1 sur la tolérance à l’initiation et à l’augmentation du titrage des β-bloquants a été examinée, et il a été constaté que les porteurs de l’allèle G389 ou des homozygotes S49 nécessitent plus fréquemment une augmentation du traitement concomitant de l’insuffisance cardiaque (principalement des diurétiques) pour les symptômes d’aggravation de l’insuffisance cardiaque pendant le titrage des β-bloquants que les patients avec d’autres génotypes.
Le gène du récepteur alpha 2C-adrénergique (ADRA2C), qui aide à réguler l’activité adrénergique, a également été corrélé à la réponse des β-bloqueurs. La stimulation de l’ADRA2C régule la réponse sympathique en inhibant la libération de noradrénaline. Le polymorphisme ADRA2C Del322-325 provoque une délétion dans le cadre de 12 acides nucléiques, entraînant la perte de 4 acides aminés dans la protéine ADRA2C et une perte de fonction protéique. On s’attendrait à ce que la perte de la fonction ADRA2C entraîne moins d’inhibition de la libération de noradrénaline et, par conséquent, une augmentation des taux de noradrénaline et du tonus sympathique. La fréquence de la variante Del322-325 présente une variabilité marquée selon l’ascendance, avec une fréquence d’environ 40% chez les Afro-Américains et < 5% chez ceux d’ascendance européenne. Dans un essai d’insuffisance cardiaque à grande échelle, multicentrique, randomisé et contrôlé par placebo, les chercheurs ont constaté que les personnes atteintes de l’allèle Del322-325 présentaient des réductions plus importantes de l’activité sympathique avec le bucindolol, un β-bloquant non sélectif ayant des propriétés bloquantes du récepteur α1. Cependant, les individus avec le génotype ADRA2C de type sauvage (Ins322-325) ont tiré des avantages significatifs de survie du bucindolol, alors que les porteurs d’allèles Del322-325 ne l’ont pas fait. Le mécanisme sous-jacent à cette association n’a pas été déterminé. Cependant, il a été émis l’hypothèse que l’activité sympatholytique significative avec le bucindolol chez les porteurs d’allèles Del322-325 causait des effets cliniques néfastes. Ces résultats pourraient expliquer l’association négative entre l’utilisation de bucindolol et la survie à l’insuffisance cardiaque dans l’ensemble de la population étudiée. Plus précisément, alors que le carvédilol, le métoprolol et le bisoprolol amélioraient tous la survie en cas d’insuffisance cardiaque, le bucindolol ne l’était pas. Cependant, par rapport à d’autres essais β-bloquants, l’essai avec le bucindolol a inclus un grand nombre d’Afro-Américains, chez qui l’allèle Del322-325, associé à un manque de bénéfice avec le bucindolol, est 10 fois plus fréquent.