Michelangelo Merisi, tunnettu nimellä Caravaggio, oli Francesco Sforza Colonnan palveluksessa olleen Fermo Merisin poika. Hän harjoitteli Simone Peterzanon kanssa Milanossa, jossa hänet dokumentoidaan vuonna 1584. Vuonna 1592 hän ryhtyi myymään omaisuuttaan muuttaakseen Roomaan, jossa hän nautti Costanza Colonnan perheen tukea. Siellä hän vieraili usein Lorenzo Carlin, Cavaliere d ’ Arpinon ja Antiveduto Gramatican studioilla. Käännekohta Caravaggion elämässä ja työssä tuli, kun hän tapasi ensimmäisen mesenaattinsa, kardinaali Francesco Maria Del Monten, jonka residenssissä – Palazzo Madamassa – hän asui vuosina 1597-1601. Hän maalasi Del Montelle useita teoksia, kuten Medusan pään Galleria degli Uffizissa ja ennustajan Pinacoteca Capitolinassa. Caravaggion ensimmäinen tärkeä toimeksianto oli Pyhän Matteuksen elämää käsittelevä teos Contarellin kappeliin San Luigi dei Francesciin (1599-1600), jota seurasivat Santa Maria del Popoloon (1600-1601). Näiden sarjojen voimakas realismi ja taiteilijan intensiivisen chiaroscuron käyttö tekivät syvän vaikutuksen roomalaiseen taidemaailmaan niiden erittäin innovatiivisen luonteen vuoksi ja toivat hänelle mainetta ja suosiota. Noina vuosina hän tuotti Kristuksen hautaamisen Pinacoteca Vaticanaan, Loreton Madonnan Sant’ Agostinon kirkkoon, Madonna dei Palafrenierin Galleria Borgheseen ja Neitsyen kuoleman Musée du Louvreen.
Caravaggio työskenteli eräille aikansa merkittävimmille suojeluskuntalaisille, kuten markiisi Vincenzo Giustinianille, kardinaali Scipione Borgheselle ja pankkiiri Ottavio Costalle. Hänen uusi tapansa tuoda pyhä lähemmäs todellisuutta oli yksi syy hänen suosioonsa, mutta hän herätti myös kiistaa käyttämällä kerjäläisiä ja prostituoituja maalaustensa malleina. Caravaggio oli kunnianhimoinen mies, jolla oli tulinen temperamentti jotka kävivät tavernoissa ja hänen ylilyönnit aiheuttivat hänen vakavia ongelmia oikeudenmukaisuuden kanssa, koska hän oli usein mukana tappeluissa. Vuonna 1606 hän surmasi kilpailijansa, taidemaalari Ranuccio Tomassonin kaksintaistelussa. Tämä pakotti hänet pakenemaan välittömästi maan eteläosaan ja hylkäämään Rooman Napoliin, jossa hänen työnsä teki erityisen suuren vaikutuksen. Tästä hetkestä lähtien Merisi pakeni jatkuvasti. Vuonna 1607 hänen on dokumentoitu oleskelevan Maltalla Maltan ritarikunnan suurmestarin Alof de Wignacourtin suojeluksessa, jossa hän maalasi Pyhän Johannes Kastajan mestauksen, ainoan signeeratun teoksensa. Tämän jälkeen hän muutti Sisiliaan, jossa hän asui vuosina 1608 ja 1609 ja maalasi Lasaruksen ylösnousemuksen Messinassa ja Pyhän Lucyn hautaamisen Syrakusassa. Vuoden 1609 lopulla hän palasi Napoliin, josta hän lähti purjehtimaan Roomaan ja kuoli Porto Ercolessa 18. heinäkuuta 1610 kesken matkan. Caravaggiolla, jolla ei ollut varsinaisesti oppilaita, oli lukuisia seuraajia, jotka levittivät hänen tyyliään kaikkialle Italiaan ja muualle Eurooppaan. Kaikuja hänen taiteestaan voidaan havaita Rembrandtin ja Velázquezin teoksissa.