masennuksen remissioprosentti on edelleen alhainen,1 ja sen yleiset somaattiset oireet (säryt ja kivut, päänsärky, selkäkivut) vaikeuttavat usein diagnoosia ja hoitoa.2
duloksetiini, jonka FDA on äskettäin hyväksynyt vaikean masennuksen hoitoon taulukossa 1, on kliinisissä tutkimuksissa osoittanut tehoavan masennuksen tunneperäisiin ja somaattisiin oireisiin.
miten se vaikuttaa
Duloksetiini estää sekä serotoniinin että noradrenaliinin takaisinottoa. Tutkijat ehdottavat, että masennuslääkkeet, joilla on tämä kaksivaikutteinen vaikutus, voivat olla tehokkaampia ja toimia nopeammin kuin yksitoimiset selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät.3,4 uudemmat kaksivaikutteiset masennuslääkkeet ovat myös siedettävämpiä kuin kaksivaikutteiset trisykliset masennuslääkkeet.
Taulukko 1
Duloksetiini: Fast facts
lääkkeiden tuotenimi:
Cymbalta
Luokka
serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjä
FDA: n hyväksymä käyttöaihe:
vakavan masennuksen hoito jaksot
hyväksyntäpäivä:
elokuu 3 2004
valmistaja:
Eli Lilly and Co.
annosmuoto:
20 mg, 30 mg, 60 mg kapselit
suositeltu annos:
40-60 mg/d
enimmäisannos(tutkittu vakavassa masennuksessa):
120 mg/d
tutkijat ovat nähneet synergiaa serotonergisen ja noradrenergisen kipumodulaation välillä selkäytimessä,4,5, mikä viittaa siihen, että kaksivaikutteiset masennuslääkkeet voivat lieventää vakavan masennuksen somaattisia oireita.
Table 2
Plasma levels of these agents may affect—or be affected by— duloxetine coadministration
CYP 2D6 substrates
Amitriptyline
Beta blockers Propranolol, metoprolol, timolol
Desipramine
Fluoxetine
Fluvoxamine
Haloperidol
Nortriptyline
Risperidone
Thioridazine
Type 1C antiarrhythmics Propafenone, flecainide
Venlafaxine
CYP 2D6 inhibitors
Cimetidine
Fluoxetine
Haloperidol
Paroxetine
Quinidine
CYP 1A2 inhibitors
Cimetidine
Ciprofloxacin
Enoxacin
Source: Reference 7
PHARMACOKINETICS
Despite its 12-hour plasma half-life, duloxetine has shown efficacy in clinical trials when given once daily. Keskimääräinen plasmapuhdistuma on noin 101 L/h ja keskimääräinen jakautumistilavuus noin 1640 L, eli duloksetiini jakautuu koko kehoon.
lääkeaine sitoutuu yli 90% proteiineihin, joten duloksetiinin antaminen samanaikaisesti toisen voimakkaasti proteiineihin sitoutuvan aineen kanssa voi lisätä jommankumman lääkkeen haittavaikutusriskiä.
ruoka ei muuta duloksetiinin imeytymistä, mutta viivästyttää huippupitoisuutta noin 4 tunnilla Duloksetiini voidaan ottaa ennen ateriaa tai sen jälkeen, vaikkakin sen ottaminen aterian jälkeen saattaa vähentää pahoinvoinnin riskiä—yleinen varhainen haittavaikutus.
duloksetiini metaboloituu sytokromi P-450-järjestelmän 2D6-ja 1A2-isoentsyymien kautta. Se estää CYP 2D6-isoentsyymiä, mutta vähäisemmässä määrin kuin fluoksetiini.Jos duloksetiinia annetaan samanaikaisesti CYP 2D6-substraatin tai-estäjän tai CYP 1A2-estäjän taulukon 27 kanssa, plasman duloksetiinipitoisuudet voivat nousta ja haittavaikutuksia mahdollisesti lisätä.
teho
8 viikon lumekontrolloidussa tutkimuksessa Goldsteinilla ja muilla verrattiin fluoksetiinia 20 mg/vrk ja duloksetiinia 40 mg/vrk annokseen 120 mg/vrk 3 viikon aikana 173 potilaalla, joilla oli vakava masennus. Osallistujien pisteet lähtötilanteessa olivat 15 Hamilton Rating Scale for Depression-asteikolla (Ham-D-17) ja 4 Clinical Global Improvement-Severity scale-asteikolla. Remission arvioitu todennäköisyys oli 56% duloksetiinilla, 30% fluoksetiinilla ja 32% plasebolla, ja remissio määriteltiin siten, että saavutettiin HAM-D-17-pistemäärä 7.
kahdessa prospektiivisessa kaksoissokkoutetussa placebokontrolloidussa tutkimuksessa, joihin osallistui 512 potilasta,joilla oli vaikeaa masennusta 9,10 duloksetiini -, 60 mg/vrk, alentunut keho -, selkä-ja hartiakipu perustuen visuaaliseen analogiseen asteikkoon (VAS); hoitoa edeltäviä ja sen jälkeisiä VAS-arvoja ei lueteltu julkaistuissa tutkimuksissa. Arvioitu remission todennäköisyys näissä kahdessa tutkimuksessa oli duloksetiinia saavilla potilailla 44% ja 43% verrattuna lumeryhmään 16% ja 28%. Remissio taas määriteltiin HAM-D-17-pisteeksi 7.
siedettävyys
juuri mainituissa kahdessa kaksoissokkotutkimuksessa 9,10 dette ym.raportoivat haittatapahtumiin liittyvän keskeyttämisen 12,5%: lla duloksetiiniannoksesta 60 mg/vrk ja 13, 8%: lla lumelääkkeestä verrattuna 4, 3%: iin ja 2, 3%: iin. Yleisimmin raportoitiin pahoinvointia, unettomuutta, päänsärkyä, uneliaisuutta, suun kuivumista ja hikoilua.
huimaus. Lievää huimausta raportoitiin 11, 3%: lla potilaista, jotka keskeyttivät duloksetiinin äkillisesti 9 viikon kuluttua.9
päänsärkyä. Yhdessä vertailututkimuksessa päänsärkyä raportoitiin 8 vähemmän (20%) duloksetiinia 40-120 mg/vrk saaneilla potilailla kuin fluoksetiinia 20 mg/vrk saaneilla potilailla (33, 3%) tai lumelääkettä saaneilla potilailla (31, 4%).
hypertensio. Detken ja al10-ryhmän systolisissa ja diastolisissa verenpaineissa ei havaittu tilastollista eroa duloksetiini – (60 mg/vrk) ja plaseboryhmien välillä. Goldsteinilla ja muilla 8-tutkimuksilla todettiin myös duloksetiinia 40-120 mg/d tai lumelääkettä saaneilla potilailla vastaava hypertension esiintyvyys. Kliinisissä tutkimuksissa duloksetiini nosti verenpainetta keskimäärin 2, 0 mm Hg (systolinen) ja 0, 5 mm Hg (diastolinen).
kuten useiden muidenkin noradrenergisten lääkkeiden kohdalla, FDA suosittelee, että lääkärit tarkistavat verenpaineen ennen duloksetiinihoidon aloittamista ja määräajoin sen jälkeen.
Duloksetiinia ei ole tutkittu henkilöillä, joilla on huonossa hoitotasapainossa oleva verenpainetauti.
pahoinvointi. Lievä tai keskivaikea pahoinvointi oli yleisin haittavaikutus yhdessä tutkimuksessa;vaikutus hävisi 7 vuorokauden mediaanin jälkeen. Yksi potilas ilmoitti vaikeasta pahoinvoinnista, ja 1 potilas 123: sta keskeytti lääkityksen pahoinvoinnin vuoksi.
seksuaalinen toimintahäiriö. Arizona Sexual Experiences Scale (ASEX) – asteikon avulla Goldstein et al8 arvioi prospektiivisesti seksuaalisen toiminnan 70 duloksetiinia tai lumelääkettä saaneella miehellä ja naisella. Näiden kahden ryhmän välillä ei havaittu tilastollista eroa lähtötilanteesta päätetapahtumaan.