Depressionens remissionsrater forbliver lave,1 og dets almindelige somatiske symptomer (smerter og smerter, hovedpine, rygsmerter) komplicerer ofte diagnose og behandling.2
DULOKSETIN, for nylig FDA-godkendt til behandling af svær depression tabel 1, har vist effekt mod depressionens følelsesmæssige og somatiske symptomer i kliniske forsøg.
Sådan virker det
duloksetin hæmmer både serotonin og noradrenalin genoptagelse. Forskere antyder, at antidepressiva, der udviser denne dobbelte virkning, kan være mere effektive og virke hurtigere end selektive serotoningenoptagelsesinhibitorer med en enkelt handling.3,4 nyere dobbeltvirkende antidepressiva er også mere tolerable end tricykliske antidepressiva med dobbelt virkning.
tabel 1
hurtig fakta
Lægemiddelmærkenavn:
Cymbalta
klasse
Serotonin og noradrenalin genoptagelsesinhibitor
FDA-godkendt indikation:
behandling af større depressive episoder
godkendelsesdato:
August 3 2004
producent:
Eli Lilly og Co.
doseringsform:
20 mg, 30 mg, 60 mg kapsler
anbefalet dosering:
40 til 60 mg/d
maksimal dosis(undersøgt ved svær depression):
120 mg/d
forskere har set synergisme mellem serotonerg og noradrenerg smertemodulation ved rygmarven,4,5, hvilket tyder på, at dobbeltvirkende antidepressiva kan forbedre større depressions somatiske symptomer.
Table 2
Plasma levels of these agents may affect—or be affected by— duloxetine coadministration
CYP 2D6 substrates
Amitriptyline
Beta blockers Propranolol, metoprolol, timolol
Desipramine
Fluoxetine
Fluvoxamine
Haloperidol
Nortriptyline
Risperidone
Thioridazine
Type 1C antiarrhythmics Propafenone, flecainide
Venlafaxine
CYP 2D6 inhibitors
Cimetidine
Fluoxetine
Haloperidol
Paroxetine
Quinidine
CYP 1A2 inhibitors
Cimetidine
Ciprofloxacin
Enoxacin
Source: Reference 7
PHARMACOKINETICS
Despite its 12-hour plasma half-life, duloxetine has shown efficacy in clinical trials when given once daily. Den gennemsnitlige plasmaclearance er ca.101 L/time med et gennemsnitligt fordelingsvolumen på ca. 1640 L, hvilket betyder, at duloksetin fordeles i hele kroppen.
midlet er mere end 90% proteinbundet; således kan samtidig med et andet stærkt proteinbundet middel øge bivirkningsrisikoen for begge lægemidler.
mad ændrer ikke absorptionen, men forsinker den maksimale koncentration med ca.4 timer.
duloksetin metaboliseres af 2D6-og 1A2-isoensymerne i cytochrom P-450-systemet. Det hæmmer CYP 2D6-isoensymet, men i mindre grad end det gør.6 samtidig administration med et CYP 2D6-substrat eller-hæmmer eller en CYP 1A2-hæmmertabel 27 kan hæve plasmaniveauerne af duloksetin eller det andet middel, hvilket muligvis øger bivirkningerne.
effekt
i et 8-ugers placebokontrolleret forsøg sammenlignede Goldstein et al8 40 mg/d titreret til 120 mg/d over 3 uger hos 173 patienter med svær depressiv lidelse. Deltagernes score ved baseline var 15 på Hamilton Rating Scale 17-item for Depression (HAM-D-17) og 4 på Clinical Global Improvement-Severity scale. Den estimerede Sandsynlighed for remission var 56% med DULOKSETIN, 30% med duloksetin og 32% med placebo, med remission defineret som opnåelse af en HAM-d-17 score 7.
i to prospektive, dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg med 512 patienter med svær depression,9,10 duloksetin, 60 mg/d, reducerede krops -, ryg – og skuldersmerter baseret på visuel Analog skala (VAS) score; VAS-score før og efter behandling blev ikke opført i de offentliggjorte studier. Den estimerede Sandsynlighed for remission i disse to studier var 44% og 43% blandt patienter, der fik duloksetin vs. 16% og 28% i placebogrupperne. Remission igen blev defineret som HAM-D-17 score 7.
tolerabilitet
i de to netop nævnte dobbeltblinde studier rapporterede 9,10 detke et al bivirkningsrelaterede frafald på 12,5% og 13,8% for placebo,60 mg/d, versus 4,3% og 2,3% for placebo. Kvalme, søvnløshed, hovedpine, døsighed, mundtørhed og sved blev hyppigst rapporteret.
svimmelhed. Mild svimmelhed blev rapporteret hos 11,3% af patienterne, som brat stoppede med duloksetin efter 9 uger.9
hovedpine. I et komparatorstudie blev der rapporteret 8 færre hovedpine (20%) blandt patienter,der fik duloksetin, 40 til 120 mg/d, sammenlignet med dem, der fik duloksetin, 20 mg/d (33,3%) eller placebo (31,4%).
Hypertension. Detke et al10 fandt ingen statistisk adskillelse i systolisk og diastolisk blodtryk mellem duloksetin (60 mg/d) og placebogrupperne. Ligeledes fandt Goldstein et al8 en lignende forekomst af hypertension blandt patienter, der tog Duloksetin, 40 til 120 mg/d eller placebo. I kliniske forsøg øgede 11 duloksetin blodtrykket med et gennemsnit på 2,0 mm Hg (systolisk) og 0,5 mm Hg (diastolisk).
som med flere andre noradrenerge lægemidler anbefaler FDA, at klinikere kontrollerer blodtrykket, før de starter behandling med duloksetin og periodisk derefter.
Duloksetin er ikke undersøgt hos personer med dårligt kontrolleret hypertension.
kvalme. Mild til moderat kvalme var den mest almindelige bivirkning i en undersøgelse;9 effekten forsvandt efter en median på 7 dage. En patient rapporterede alvorlig kvalme, og 1 patient ud af 123 stoppede medicinen på grund af kvalme.
seksuel dysfunktion. Goldstein et al8 vurderede prospektivt seksuel funktion hos 70 mænd og kvinder, der tog duloksetin eller placebo. Der blev ikke set nogen statistisk forskel mellem de to grupper fra baseline til endepunkt.