Die Remissionsraten von Depressionen bleiben niedrig1 und ihre häufigen somatischen Symptome (Schmerzen, Kopfschmerzen, Rückenschmerzen) erschweren häufig die Diagnose und Behandlung.2
Duloxetin, kürzlich von der FDA zur Behandlung schwerer Depressionen zugelassen Tabelle 1, hat in klinischen Studien Wirksamkeit gegen die emotionalen und somatischen Symptome von Depressionen gezeigt.
WIRKUNGSWEISE
Duloxetin hemmt die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin. Forscher vermuten, dass Antidepressiva mit dieser doppelten Wirkung wirksamer sein und schneller wirken können als selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer mit nur einer Wirkung.3,4 Neuere Dual-Action-Antidepressiva sind auch erträglicher als Dual-Action-trizyklische Antidepressiva.
Tabelle 1
Duloxetin: Schnelle Fakten
Medikament Markenname:
Cymbalta
Klasse
Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
FDA-zugelassene Indikation:
Behandlung von episoden einer schweren Depression
Datum der Zulassung:
Dezember 3 2004
Hersteller:
Eli Lilly and Co.
Dosierungsform:
20 mg, 30 mg, 60 mg Kapseln
Empfohlene Dosierung:
40 bis 60 mg / Tag
Maximale Dosierung (untersucht bei schweren Depressionen):
120 mg/ Tag
Table 2
Plasma levels of these agents may affect—or be affected by— duloxetine coadministration
CYP 2D6 substrates
Amitriptyline
Beta blockers Propranolol, metoprolol, timolol
Desipramine
Fluoxetine
Fluvoxamine
Haloperidol
Nortriptyline
Risperidone
Thioridazine
Type 1C antiarrhythmics Propafenone, flecainide
Venlafaxine
CYP 2D6 inhibitors
Cimetidine
Fluoxetine
Haloperidol
Paroxetine
Quinidine
CYP 1A2 inhibitors
Cimetidine
Ciprofloxacin
Enoxacin
Source: Reference 7
PHARMACOKINETICS
Despite its 12-hour plasma half-life, duloxetine has shown efficacy in clinical trials when given once daily. Die mittlere Plasmaclearance beträgt etwa 101 l/h mit einem mittleren Verteilungsvolumen von etwa 1640 L, was bedeutet, dass Duloxetin im ganzen Körper verteilt ist.
Der Wirkstoff ist zu mehr als 90% proteingebunden; daher könnte die gleichzeitige Gabe von Duloxetin mit einem anderen stark proteingebundenen Wirkstoff das Nebenwirkungsrisiko beider Arzneimittel erhöhen.
Nahrung verändert die Resorption von Duloxetin nicht, verzögert jedoch die maximale Konzentration um etwa 4 Stunden Duloxetin kann vor oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden, obwohl die Einnahme nach den Mahlzeiten das Risiko von Übelkeit verringern kann — eine häufige frühe Nebenwirkung.
Duloxetin wird durch die 2D6- und 1A2-Isoenzyme des Cytochrom-P-450-Systems metabolisiert. Es hemmt das CYP 2D6-Isoenzym, jedoch in geringerem Maße als Fluoxetin.6 Die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin mit einem CYP-2D6-Substrat oder -Inhibitor oder einem CYP-1A2-Inhibitor Tabelle 27 könnte die Plasmaspiegel von Duloxetin oder dem anderen Wirkstoff erhöhen und möglicherweise die Nebenwirkungen verstärken.
WIRKSAMKEIT
In einer 8-wöchigen, placebokontrollierten Studie verglichen Goldstein et al8 Fluoxetin, 20 mg / d, und Duloxetin, 40 mg / d, titriert auf 120 mg / d über 3 Wochen, bei 173 Patienten mit Major Depression. Die Ergebnisse der Teilnehmer zu Studienbeginn waren 15 auf der 17-Item Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D-17) und 4 auf der Clinical Global Improvement-Severity Scale. Die geschätzte Remissionswahrscheinlichkeit betrug 56% unter Duloxetin, 30% unter Fluoxetin und 32% unter Placebo, wobei die Remission als Erreichen eines HAM-D-17-Scores definiert war 7.
In zwei prospektiven, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit 512 Patienten mit Major Depression, 9, 10 Duloxetin, 60 mg / Tag, reduzierten Körper-, Rücken- und Schulterschmerzen basierend auf VAS-Scores (Visual Analog Scale); VAS-Scores vor und nach der Behandlung wurden in den veröffentlichten Studien nicht aufgeführt. Die geschätzte Remissionswahrscheinlichkeit in diesen beiden Studien betrug 44% und 43% bei Patienten, die Duloxetin einnahmen, gegenüber 16% und 28% in den Placebogruppen. Die Remission wurde wiederum als HAM-D-17 Score 7 definiert.
VERTRÄGLICHKEIT
In den beiden gerade erwähnten Doppelblindstudien berichteten 9,10 Detke et al. über unerwünschte ereignisbedingte Abbruchraten von 12, 5% und 13, 8% für Duloxetin, 60 mg / Tag, gegenüber 4, 3% und 2, 3% für Placebo. Übelkeit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, trockener Mund und Schwitzen wurden am häufigsten berichtet.
Schwindel. Leichter Schwindel wurde bei 11,3% der Patienten berichtet, die Duloxetin nach 9 Wochen abrupt absetzten.9
Kopfschmerzen. In einer Vergleichsstudie wurden bei Patienten, die Duloxetin (40 bis 120 mg / Tag) einnahmen, 8 weniger Kopfschmerzen (20%) berichtet als bei Patienten, die Fluoxetin (20 mg / Tag) einnahmen (33, 3%) oder Placebo (31, 4%).
Hypertonie. Detke et al10 fanden keine statistische Trennung des systolischen und diastolischen Blutdrucks zwischen der Duloxetin (60 mg / Tag) – und der Placebogruppe. Ebenso fanden Goldstein et al8 eine ähnliche Inzidenz von Bluthochdruck bei Patienten, die Duloxetin, 40 bis 120 mg / Tag oder Placebo einnahmen. In klinischen Studien erhöhte 11 Duloxetin den Blutdruck um durchschnittlich 2,0 mm Hg (systolisch) und 0,5 mm Hg (diastolisch).
Wie bei einigen anderen noradrenergen Medikamenten empfiehlt die FDA, dass Ärzte den Blutdruck vor Beginn der Duloxetin-Therapie und danach regelmäßig überprüfen.
Duloxetin wurde bei Personen mit schlecht kontrollierter Hypertonie nicht untersucht.
Übelkeit. Leichte bis mittelschwere Übelkeit war das häufigste unerwünschte Ereignis in einer Studie;9 Die Wirkung verschwand nach durchschnittlich 7 Tagen. Ein Patient berichtete von schwerer Übelkeit, und 1 von 123 Patienten stoppte das Medikament wegen Übelkeit.
Sexuelle Dysfunktion. Unter Verwendung der Arizona Sexual Experiences Scale (ASEX) bewerteten Goldstein et al. prospektiv die sexuelle Funktion bei 70 Männern und Frauen, die Duloxetin oder Placebo einnahmen. Es wurde kein statistischer Unterschied zwischen den beiden Gruppen vom Ausgangswert bis zum Endpunkt beobachtet.