Les taux de rémission de la dépression restent bas1 et ses symptômes somatiques courants (courbatures, maux de tête, maux de dos) compliquent souvent le diagnostic et le traitement.2
La duloxétine, récemment approuvée par la FDA pour le traitement de la dépression majeure Tableau 1, a montré une efficacité contre les symptômes émotionnels et somatiques de la dépression lors d’essais cliniques.
COMMENT ÇA MARCHE
La duloxétine inhibe à la fois la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. Les chercheurs suggèrent que les antidépresseurs présentant cette double action peuvent être plus efficaces et agir plus rapidement que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine à action unique.3,4 Les antidépresseurs à double action plus récents sont également plus tolérables que les antidépresseurs tricycliques à double action.
Tableau 1
Duloxétine: Faits rapides
Marque du médicament:
Cymbalta
Classe
Inhibiteur de recapture de la sérotonine et de la noradrénaline
Indication approuvée par la FDA:
Traitement des épisodes dépressifs majeurs
Date d’approbation:
Août 3 2004
Fabricant:
Eli Lilly and Co.
Forme posologique:
20 mg, 30 mg, 60 mg gélules
Posologie recommandée:
40 à 60 mg / j
Posologie maximale (étudiée en dépression majeure):
120 mg / j
Les chercheurs ont observé une synergie entre la modulation de la douleur sérotoninergique et noradrénergique au niveau de la moelle épinière, 4,5 suggérant que les antidépresseurs à double action peuvent améliorer les symptômes somatiques de la dépression majeure.
Table 2
Plasma levels of these agents may affect—or be affected by— duloxetine coadministration
CYP 2D6 substrates
Amitriptyline
Beta blockers Propranolol, metoprolol, timolol
Desipramine
Fluoxetine
Fluvoxamine
Haloperidol
Nortriptyline
Risperidone
Thioridazine
Type 1C antiarrhythmics Propafenone, flecainide
Venlafaxine
CYP 2D6 inhibitors
Cimetidine
Fluoxetine
Haloperidol
Paroxetine
Quinidine
CYP 1A2 inhibitors
Cimetidine
Ciprofloxacin
Enoxacin
Source: Reference 7
PHARMACOKINETICS
Despite its 12-hour plasma half-life, duloxetine has shown efficacy in clinical trials when given once daily. La clairance plasmatique moyenne est d’environ 101 L / h, avec un volume moyen de distribution d’environ 1640 L, ce qui signifie que la duloxétine est distribuée dans tout le corps.
L’agent est lié à plus de 90% aux protéines; ainsi, l’administration concomitante de duloxétine avec un autre agent fortement lié aux protéines pourrait augmenter le risque d’effet secondaire de l’un ou l’autre médicament.
Les aliments ne modifient pas l’absorption de la duloxétine, mais retardent la concentration maximale d’environ 4 heures La duloxétine peut être prise avant ou après les repas, bien que la prendre après les repas puisse réduire le risque de nausées — un effet secondaire précoce courant.
La duloxétine est métabolisée par les isoenzymes 2D6 et 1A2 du système cytochrome P-450. Il inhibe l’isoenzyme CYP 2D6 mais dans une moindre mesure que la fluoxétine.6 La co-administration de duloxétine avec un substrat ou un inhibiteur CYP 2D6 ou un inhibiteur CYP 1A2 Tableau 27 pourrait augmenter les taux plasmatiques de duloxétine ou de l’autre agent, ce qui pourrait augmenter les effets indésirables.
EFFICACITÉ
Dans un essai contrôlé contre placebo de 8 semaines, Goldstein et al8 ont comparé la fluoxétine, 20 mg/j, et la duloxétine, 40 mg/j, titrées à 120 mg/j sur 3 semaines, chez 173 patients présentant un trouble dépressif majeur. Les scores des participants au départ étaient de 15 sur l’Échelle d’évaluation de Hamilton à 17 points pour la dépression (HAM-D-17) et de 4 sur l’échelle d’amélioration Clinique Globale de la gravité. La probabilité estimée de rémission était de 56% avec la duloxétine, de 30% avec la fluoxétine et de 32% avec le placebo, la rémission étant définie comme l’obtention d’un score HAM-D-17 de 7.
Dans deux essais prospectifs, en double aveugle, contrôlés par placebocontrolés chez 512 patients souffrant de dépression majeure, de 9, 10 duloxétine, 60 mg / j, de douleurs corporelles, dorsales et aux épaules réduites sur la base des scores de l’Échelle visuelle analogique (VAS); les scores du VAS avant et après traitement n’étaient pas répertoriés dans les études publiées. La probabilité estimée de rémission dans ces deux études était de 44% et 43% chez les patients prenant de la duloxétine contre 16% et 28% dans les groupes placebo. La rémission a de nouveau été définie comme le score HAM-D-17 7.
TOLÉRABILITÉ
Dans les deux études en double aveugle que nous venons de mentionner, 9, 10 Detke et al ont rapporté des taux d’abandon liés aux événements indésirables de 12,5% et 13,8% pour la duloxétine, 60 mg / j, contre 4,3% et 2,3% pour le placebo. Les nausées, l’insomnie, les maux de tête, la somnolence, la bouche sèche et la transpiration ont été les plus fréquemment rapportées.
Vertiges. Des vertiges légers ont été rapportés chez 11,3% des patients ayant arrêté brusquement la duloxétine après 9 semaines.9
Maux de tête. Dans un essai comparateur, 8 céphalées de moins (20%) ont été rapportées chez les patients prenant de la duloxétine, de 40 à 120 mg / j, par rapport à ceux prenant de la fluoxétine, de 20 mg / j (33,3%) ou un placebo (31,4 %).
Hypertension. Detke et al10 n’ont trouvé aucune séparation statistique dans les pressions artérielle systolique et diastolique entre les groupes duloxétine (60 mg / j) et placebo. De même, Goldstein et al8 ont trouvé une incidence similaire d’hypertension chez les patients prenant de la duloxétine, de 40 à 120 mg / j, ou un placebo. Dans les essais cliniques, la duloxétine 11 a augmenté la pression artérielle d’une moyenne de 2,0 mm Hg (systolique) et de 0,5 mm Hg (diastolique).
Comme avec plusieurs autres médicaments noradrénergiques, la FDA recommande aux cliniciens de vérifier la pression artérielle avant de commencer le traitement par la duloxétine et périodiquement par la suite.
La duloxétine n’a pas été étudiée chez les personnes souffrant d’hypertension mal contrôlée.
Nausées. Les nausées légères à modérées étaient l’événement indésirable le plus fréquent dans une étude;9 l’effet s’est dissipé après une médiane de 7 jours. Un patient a signalé des nausées sévères et 1 patient sur 123 a arrêté le médicament en raison de nausées.
Dysfonction sexuelle. En utilisant l’échelle des expériences sexuelles de l’Arizona (ASEX), Goldstein et al8 ont évalué de manière prospective la fonction sexuelle chez 70 hommes et femmes prenant de la duloxétine ou un placebo. Aucune différence statistique n’a été observée entre les deux groupes du point de départ au point final.