Frontiers in Oncology

Introduction

Von Hippel-Lindau (VHL) disease (MIM 193300) on autosomaalinen dominoiva kasvainoireyhtymä, jonka aiheuttavat germline-mutaatiot tuumorisuppressorigeenissä VHL sijaitsee 3p25: ssä. Esiintyvyys on ~1 36,000–40,000 elävänä syntyneiden ja on korkea penetrance (1-3). Hyvänlaatuiset ja pahanlaatuiset kasvaimet, mukaan lukien keskushermoston hemangioblastooma (CHB), verkkokalvon hemangioblastooma (RA), munuaissolukarsinooma (RCC), feokromosytooma (PHEO), haimaleesiot, mukaan lukien haiman kystinen vaurio, ja haiman neuroendokriiniset kasvaimet (PCL/PNET), endolymfaattinen sakarakasvain (Elst) ja lisäkiveksen tai leveän nivelsiteen papillaariset kystadenoomat, ovat tämän taudin tärkeimmät ilmenemismuodot (4-11). VHL – potilailla (12, 13) voidaan havaita sekä intra-että interfamiliaalista fenotyyppistä heterogeenisuutta.

monet tutkimukset osoittivat, että VHL-tautia sairastavien potilaiden eloonjääminen oli heikompaa kuin koko väestössä. Vuonna 1990 tehdyn tutkimuksen mukaan elinajan mediaani oli 49 vuotta (14). Tuoreessa tutkimuksessa miespotilaiden arvioitu elinajanodote oli 67 vuotta ja naispotilaiden 60 vuotta (15). Vuonna 2012 tehdyssä tutkimuksessa VHL-tautia sairastavien elinajanodotteen mediaani oli 52 vuotta (16). Aiemmin raportoituja VHL-potilaiden eloonjäämisen riskitekijöitä olivat varhainen syntymävuosi, vähemmän seurantakäyntejä, naissukupuoli, positiivinen sukuhistoria, taudin varhainen puhkeaminen, typistävä mutaatiotyyppi ja yli 3 cm: n (15, 17, 18) RCC. Yhdessäkään aiemmassa tutkimuksessa ei kuitenkaan ole tutkittu kunkin elimen mukanaolon vaikutuksia suuressa potilasryhmässä.

eri elinten osallistumisen vaikutusta eloonjäämiseen on tutkittu muissa systeemisissä sairauksissa. Esimerkiksi kohdun osallistuminen viittaa huonompaan eloonjäämiseen potilailla, joilla on diffuusi suuri B-solulymfooma kuin niillä, joilla on mukana muiden elinten (19). Yuda ym. raportoitu, että perikardiaalinen effuusio ja useiden elinten osallistuminen ennustivat kuolleisuutta potilailla, joilla oli systeeminen valoketju-amyloidoosi (20). Vaikka joissakin aiemmissa tutkimuksissa on todettu genotyyppi-fenotyyppi korrelaatioita VHL-taudissa: potilaille, joilla on missense-mutaatioita, kehittyy todennäköisemmin feokromosytooma ja potilaille, joilla on typistäviä mutaatioita, kehittyy todennäköisemmin RCC ja CHB (21-23). Olemassa olevat genotyyppi-fenotyyppikorrelaatiot eivät pysty selittämään muita monimutkaisia fenotyyppejä. Siksi on tärkeää tutkia ennustetta VHL tauti alkaen elin osallistuminen näkökulmasta (23, 24).

tässä tutkimuksessa pyrittiin tutkimaan kokonaiselossaoloa ja CHB-spesifistä eloonjäämistä suuressa VHL-taudin potilasryhmässä, johon kuuluu oireettomia mutaationkantajia, sekä tutkimaan CHB: n, RCC: n, nivelreuman, PCL/PNET: n ja PHEO: n vaikutusta, jotta voitaisiin parantaa VHL-tautia sairastavien potilaiden geneettistä neuvontaa ja kliinisiä hoitostrategioita.

materiaalit ja menetelmät

potilaat ja näytteet

otimme käyttöön kaikki potilastiedot, jotka on tallennettu VHL-tautia sairastavien tietokantaan Pekingin yliopistollisessa First Hospitalissa. Diagnoosi saatiin, kun potilaalla todettiin olevan itulinjan VHL-geenimutaatio tai hän täytti aiemmin kuvatut kliiniset kriteerit (25, 26). Vähintään yksi potilas diagnosoitiin VHL: n mutaatiotestillä jokaisessa perheessä, paitsi ne, jotka kieltäytyivät testistä. Yhteensä diagnoosin sai 376 potilasta 134 perheestä. Kliiniset tiedot, kuten sukupuoli, sukuhistoria, mutaatiotyyppi, kunkin elimen alkamisikä ja kuolinsyy, saatiin tarkastelemalla potilastietoja tai haastattelemalla perheenjäseniä. 40 potilasta suljettiin tutkimuksen ulkopuolelle epäselvien tietojen vuoksi. Tähän kohorttiin otettiin lopulta 336 potilasta 125 perheestä, joissa 298 potilaalla oli vähintään yksi VHL-tautiin liittyvä leesio ja 38 potilasta oli oireettomia mutaation kantajia.

kirjasimme 336 potilaan selviytymistilan syntymästä kuolemaan tai seurannan päättymiseen kesäkuussa 2017. Seuranta-ajan mediaani oli 37 vuotta/henkilö (vaihteluväli 1-75 vuotta) ja yhteensä 12 966 henkilötyövuotta.

geneettinen analyysi

qiampin DNA-Veripakkausta (QIAGEN, Saksa) käytettiin genomisen DNA: n erottamiseen epäiltyjen potilaiden perifeerisestä verestä. Kolme koodaavaa eksonia ja niiden viereiset intronialueet monistettiin PCR: llä aiemmin kuvattujen alukkeiden avulla (27). Missense-mutaatiot, spling-mutaatiot ja pienet indelit havaittiin suoralla sekvensoinnilla. Multiplex ligation-riippuvainen koetin vahvistus kit (Mlpa, P016-C2, MRC-Holland, Amsterdam) käytettiin havaitsemaan suuria poistoja. Suuret eksonien poistot vahvistettiin reaaliaikaisella kvantitatiivisella PCR:llä Ebenazerin et al. (28). Potilaat jaettiin missense-mutaatioryhmään (n = 162) ja typistävään mutaatioryhmään (n = 174) aiemmin kuvattujen kriteerien perusteella (18).

tilastoanalyysi

potilaiden demografiset tiedot ja kliiniset perustiedot analysoitiin kuvaavien tilastojen avulla. Eri elinten leesioiden alkamisikää verrattiin Kruskal-Wallis-testillä; parivertailuja tehtiin ja P-arvo määritettiin Bonferronin säätelyn jälkeen. Keskushermostoryhmän ja vatsan alueen ryhmän alkamisikää verrattiin Mann-Whitneyn U-testillä.

koska seuranta tehtiin syntymästä lähtien, potilailla ennen taudin puhkeamista ja sen jälkeen on erilaiset eloonjäämisriskit. Tämä tilanne ei vastaa suhteellisen vaaramallin vaatimuksia, mikä tekee Cox-regressioanalyysistä epätarkoituksenmukaisen. Sen sijaan jokaisen elimen osallistumista käsiteltiin Cox-regressiomallissa ajasta riippuvaisena kovariaattina. Univariaattisilla ja monimuuttujaisilla Cox-regressioanalyyseillä arvioitiin CHB: n, RCC: n, nivelreuman, PCL/PNET: n ja PHEO: n vaikutuksia kokonaiselinaikaan. Tämän jälkeen käytimme univariate-ja multivariate Cox-regressioanalyysejä määrittääksemme RCC: n, RA: n, PCL/PNET: n ja PHEO: n vaikutuksen CHB-spesifiseen eloonjäämiseen, koska CHB on VHL-potilaiden yleisin kuolinsyy.

tilastollinen analyysi tehtiin käyttäen SPSS 22.0-ja GraphPad Prism-ohjelmistoja (versio 6). P < 0.05: tä pidettiin tilastollisesti merkitsevänä. Pairwise-vertailuja varten tehtiin Bonferronin oikaisu.

Etiikkalausunto

tämän tutkimuksen hyväksyi Pekingin yliopiston ensimmäisen sairaalan (Peking, Kiina) Institutional Review Board, ja siihen saatiin kirjallinen suostumus kaikilta potilailta.

tulokset

VHL-tautia sairastavien potilaiden kliiniset ominaisuudet

CHB oli tutkimuksemme yleisin leesio, ja yli puolella potilaista oli CHB-leesioita (62, 2%). Toiseksi yleisin vaurio oli PCL/PNET (46, 4%). Lähes kaksi kolmasosaa kuolleista potilaista kuoli CHB: hen (66,2%). CHB: n ja RCC: n esiintyvyys tässä tutkimuksessa oli yleensä yhdenmukainen aiempien tutkimusten tulosten kanssa (täydentävä Taulukko 1). MEDIAANIVUOSI oli ≤ 30 vuotta CHB: n ja nivelreuman ilmaantuessa ja >30 vuotta RCC: n, PHEO: n ja PCL/PNET: n ilmaantuessa (Taulukko 1). Yhdistimme CHB: n ja nivelreuman keskushermostoryhmäksi ja RCC: n, PHEO: n ja PCL/PNET: n vatsaryhmäksi. Alkamisiän jakautuminen näissä kahdessa ryhmässä on esitetty kuvassa 1. Vatsa-ja KESKUSHERMOSTORYHMIEN kasvaimien ilmaantumisajan mediaani oli 34 vuotta ja KESKUSHERMOSTORYHMIEN 29 vuotta. Mann-Whitneyn U-testi osoitti, että alkamisikä oli KESKUSHERMOSTORYHMÄSSÄ merkitsevästi nuorempi kuin vatsaryhmässä (P < 0, 001).

taulukko 1

Taulukko 1. Ikä VHL: ään liittyvien vaurioiden alkaessa.

kuva 1

Kuva 1. Iän ilmaantumistiheys CNS-ryhmässä (mukaan lukien CHB & NIVELREUMAPOTILAAT) ja vatsaryhmässä (mukaan lukien RCC, PEO & PCL/PNET-potilaat).

kokonaiselinaika ja CHB-spesifinen elossaoloaika VHL-potilailla

kokonaiselinaika ja CHB-spesifinen elossaoloaika on esitetty kuvioissa 2a,B. mediaani elossaoloaika VHL-tautia sairastavilla potilailla oli 66 vuotta. Yhdessä CHB: n ja RCC: n osuus kaikista kuolemantapauksista oli 95,6%. Lähes kaksi kolmasosaa potilaista kuoli CHB: hen liittyviin sairauksiin ja yli kolmannes potilaista RCC: hen. CHB: tä sairastavista 209 potilaasta 45 kuoli CHB: hen, 10 RCC: hen. Niistä 138 potilasta, joilla oli RCC, 16 potilasta kuoli RCC, 4 potilasta kuoli CHB. 86 potilaalla, joilla oli molemmat leesiot, CHB ja RCC vaikuttivat yhtä paljon kuolleisiin potilaisiin, molemmat aiheuttavat 8 kuolemaa. CHB oli tutkimuksessamme yleisin kuolinsyy kuin RCC (Taulukko 2).

kuva 2

kuva 2. A) VHL-potilaiden kokonaiselinaika. B) CHB-spesifinen eloonjääminen VHL-potilailla.

taulukko 2

Taulukko 2. Lähtötilanteen kliiniset ominaisuudet VHL-tautia sairastavilla potilailla.

Univariate ja Multivariate Cox Regressioanalyysit Kokonaiselinaikaa varten

taulukko 3

Taulukko 3. Univariate – ja multivariate Cox-regressioanalyysit kokonaiselinajan määrittämiseksi.

eri elinten osallistumisen vaikutukset CHB-spesifiseen Elossaoloaikaan

, koska CHB: n osuus kuolemista oli lähes kaksi kolmasosaa (66.2%, 45 / 68)ja CHB oli merkittävä kokonaiselinajan riskitekijä sekä univariaattisessa että monimuuttujaisessa Cox-regressioanalyysissä. Jokaisen elimen osallistumista käsiteltiin ajasta riippuvaisena kovariaattina.

taulukko 4

Taulukko 4. Univariate – ja multivariate time-dependent Cox regressioanalyysit eri elinten osallistumisen vaikutuksesta CHB-spesifiseen eloonjäämiseen.

RCC: n koon vaikutus potilaan Elossaoloon

Tietokannassamme oli vain 51 potilasta, joilla oli täydellinen luonnonhistoria RCC: stä. Luokittelimme nämä potilaat edelleen 2 ryhmään: ensimmäinen ryhmä, RCC halkaisija <3 cm Koko niiden luonnonhistorian (n = 15), ja toinen ryhmä, RCC halkaisija >3 cm aikana niiden luonnonhistorian (n = 36). Kaikki ensimmäisen ryhmän potilaat selvisivät hengissä, toisen ryhmän kolme potilasta kuoli seurannan loppuun mennessä; yksi kuoli CHB: hen liittyvään tilaan, ja kaksi muuta kuolivat metastaattiseen RCC: hen, jonka RCC: n halkaisijat olivat diagnoosin aikaan 7 ja 8,5 cm.

Keskustelu

tässä tutkimuksessa CHB ja RCC olivat edelleen VHL-potilaiden yleisimmät kuolemansyyt, jotka yhdessä aiheuttivat 95, 6% kaikista kuolemista. Analysoimme jokaisen mukana olevan elimen vaikutuksen VHL-potilaiden kokonaiselossaoloon ja CHB-spesifiseen eloonjäämiseen. CHB ja nivelreuma olivat itsenäisiä kokonaiselinajan riskitekijöitä. Yllättävää kyllä, RCC ei ollut merkittävä riskitekijä kokonaiselossaolon kannalta. Nivelreuma oli ainoa CHB-spesifisen eloonjäämisen riskitekijä. VHL-tautia sairastavien kuolinsyy on muuttunut viime vuosikymmeninä suuresti. Alkuvuosina julkaistuissa VHL-tautia käsittelevissä tutkimuksissa CHB ja RCC myötävaikuttivat suunnilleen yhtä paljon potilaiden kuolemaan; joissakin tutkimuksissa RCC: stä johtuneita kuolemia oli jopa kaksi kertaa enemmän kuin CHB: stä johtuneita (29). Viimeaikaisissa tutkimuksissa CHB: hen liittyvien kuolemien osuus oli kuitenkin huomattavasti suurempi kuin RCC: hen liittyvien kuolemien (täydentävä Taulukko 1). Tämä ristiriita voi osittain selittyä kehittyneiden kuvantamistekniikoiden ja hoitostrategioiden kehittymisellä, mukaan lukien kohdennettu hoito, minimaalisesti invasiivinen leikkaus ja RCC: n aktiivinen valvonta, mikä edistää varhaisen diagnoosin tekemistä ja tehokasta hoitoa ennen RCC: n etäpesäkkeitä. Toisaalta CHB: n farmakologista ja kirurgista hoitoa on edelleen parannettava.

vaikka VHL: n taudin RCC: tä pidetään yleensä vähemmän pahanlaatuisena ja epätodennäköisempänä metastasoida ja sen syöpäpesifinen eloonjääminen on yleisempää kuin sporadisen kirkassolun RCC: n (30), RCC on silti tärkeä kuolinsyy VHL-potilailla. Useimmat kuolemat johtuvat kasvaimen etäpesäkkeistä ja kasvaimeen liittyvistä komplikaatioista. Yllättävää kyllä tässä tutkimuksessa RCC: n vaikutus kokonaiselossaoloon ei ollut merkittävä. Vuonna 2009 julkaistu korealaistutkimus, jossa oli mukana 24 VHL-tautia sairastavaa, antoi samansuuntaisia tuloksia (31). Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että RCC: n läpimitta >3 cm on etäpesäkkeiden ja kokonaiselinajan riskitekijä (17, 32). VHL-taudin potilastietokannassa analysoimme tässä tutkimuksessa 51 potilaan joukossa, joilla on täydellinen luonnollinen historia RCC: n kasvaimen koosta, vain 3 potilasta kuoli seurannan aikana, mikä tekee selviytymisanalyysin suorittamisen mahdottomaksi. Jilg ym. ilmoitti, että kasvaimen keskimääräinen halkaisija potilailla, joilla ei ollut etäpesäkkeitä, oli huomattavasti pienempi kuin potilailla, joilla oli etäpesäkkeitä (33). Duffey ym. raportoitiin vuonna 2004, että potilailla, joiden RCC oli alle 3 cm, oli pieni riski saada etäpesäkkeitä, ja suositeltiin 3 cm: n raja-arvoksi kirurgisessa toimenpiteessä (34). RCC on edelleen tärkeä kuolinsyy VHL-tautia sairastavilla. Kasvaimen koko ja kasvunopeus voi olla suurempi merkitys ennusteen. Eloonjäämisen ja riskianalyysien välisen suhteen tutkimiseksi tarvitaan suurempia tutkimuksia, joissa seuranta-aika on pidempi.

vaikka CHB: tä pidetään hyvänlaatuisena kasvaimena, se voi aiheuttaa vakavia neurologisia vikoja, kuten vesipäätä, herniatiota ja aivorungon puristusta, sekä harvinaisissa tapauksissa kallonsisäistä verenvuotoa (14, 29). Perioperatiiviset / postoperatiiviset komplikaatiot voivat johtaa kuolemaan myös CHB-potilailla. CHB: n osallistumisen yleisyys tutkimusnäytteessä voi vaikuttaa elossaoloanalyysiin. 62, 2%: lla (209 potilasta 336: sta) oli CHB tutkimuksessamme, mikä on vähemmän kuin täydentävässä taulukossa 1 luetelluissa tutkimuksissa keskimääräinen CHB-potilaiden määrä. CHB: n osuus oli 66.2% kaikista tämän kohortin kuolinpotilaista, mikä on enemmän kuin 6 Lisätaulukossa 1 luetelluista 7 tutkimuksesta. Tämä voi johtua potilaiden syntymävuodesta. Vuonna 2016 julkaistussa tanskalaistutkimuksessa CHB: hen liittyvä kuolleisuus nousi 42%: sta (syntymävuosi 1901-1955, 18: sta 50: stä) 83%: iin (syntymävuosi 1956-2010, 5: stä 6: sta) syntymävuoden kasvaessa, jolloin CHB: hen liittyvä kokonaiskuolleisuus oli 51%. Kirjoittaja katsoi tällaisen ristiriidan johtuvan RCC: n diagnoosin ja hoidon edistymisestä (15). Kuitenkin tutkimuksessamme 83,3% (280 potilasta 336: sta) potilaista oli syntynyt vuoden 1955 jälkeen, vain 16,7% (56 potilasta 336: sta)potilaista oli syntynyt ennen vuotta 1955. CHB: hen liittyvä kuolleisuus oli 60, 1% ennen vuotta 1955 syntyneillä potilailla, mutta nousi 70, 1%: iin ja 75%: iin vuosina 1955-1975 ja vuoden 1975 jälkeen syntyneillä potilailla. Nivelreuma aiheuttaa sokeutta, mutta tutkimuksessamme nivelreuma oli merkittävä riskitekijä kokonaiselossaololle ja CHB-spesifiselle eloonjäämiselle. Verkkokalvo on alkiossaan peräisin aivoista, ja sekä CHB: llä että RA: lla on samat histopatologiset rakenteet (7). Hemangioblastooman onkogeneesi liittyy HIF-reitin säätelyhäiriöön, joka johtaa verisuonten endoteelikasvutekijän ja erytropoietiinin (35, 36) lisääntymiseen. Franke ym. ilmoitti, että VHL-geenin deleetiomutaatioilla oli suurempi CHB-ja RA-riski (37). Näin ollen oletamme, että nivelreuma saattaa heijastaa suurempaa CHB-taakkaa, mikä johtaa epäsuotuisaan eloonjäämiseen VHL-tautia sairastavilla potilailla.

Hemangioblastooma on merkittävä eloonjäämisen riskitekijä. Toinen mahdollinen selitys tälle on tämän kasvaimen aikaisempi alkamisikä. Aikaisempi tutkimuksemme osoitti, että varhainen alkamisikä oli riskitekijä kokonaiselossaololle ja VHL-taudille spesifiselle eloonjäämiselle (18). Mediaani-ikä CHB: n ja nivelreuman alkaessa oli 28 vuotta.5 ja 30 vuotta, vastaavasti on varhaisin kaikista VHL: ään liittyvistä vaurioista. Kun CHB ja nivelreuma yhdistettiin CNS-ryhmäksi, myös tällä ryhmällä oli aikaisempi alkamisikä kuin vatsaryhmällä. Teimme Kruskal-Wallis-testin, jossa verrattiin leesioiden alkamisikää 5 elimessä, ja P < 0,001 viittaa merkittävään eroon. Lisäksi teimme parivertailuja ja P-arvo arvioitiin Bonferronin säätämisen jälkeen, ja merkittäviä ikäeroja havaittiin RA-PCL/PNET: n, RA-RCC: n, CHB-PCL/PNET: n ja CHB-RCC: n välillä (täydentävä Taulukko 2). Siksi, vaikka hemangioblastoomaa pidetään hyvänlaatuisena kasvaimena, sen varhainen puhkeaminen voi pahentaa VHL-taudin potilaiden selviytymistä.

useat aiemmat tutkimukset, joissa oli mukana vain oireenmukaisia potilaita, voivat olla puolueellisia tuloksia, jotka yliarvioivat kyseisten elinten määrän ja niiden vaikutuksen potilaan eloonjäämiseen (31, 38). Käytimme ensin ajasta riippuvaa Cox-regressioanalyysiä arvioidaksemme jokaisen mukana olevan elimen vaikutusta VHL-potilaiden eloonjäämiseen. Aiemmassa tutkimuksessa kokonaiselossaoloaika laskettiin sairausdiagnoosista kuolemaan; oireettomille mutaationkantajille voi kuitenkin kehittyä kasvaimia myöhemmin, eivätkä ne sovi suhteellisen vaaramallin (17) vaatimuksiin.

tässä laajassa retrospektiivisessä tutkimuksessa tarkasteltiin VHL-tautia sairastavien potilaiden elinolojen erilaisuutta kliinisestä näkökulmasta. VHL-tautia sairastavien elinajanodote oli 66 vuotta. CHB ja nivelreuma olivat kokonaiselinajan toisistaan riippumattomat riskitekijät. RCC ei ollut merkittävä riskitekijä kokonaiselossaolon kannalta. Nivelreuma oli CHB-spesifisen eloonjäämisen riskitekijä. Nivelreumapotilailla on oltava huolellinen aktiivinen seuranta, koska HEMATOKRIITTIARVOON liittyvä kuolemanriski on suurempi. Tulevaisuudessa tarvitaan suurempia tutkimuksia pidemmillä seurantajaksoilla, jotta voidaan tutkia RCC: n vaikutusta VHL-potilaiden eloonjäämiseen. Nämä havainnot voivat auttaa ohjaamaan tulevaa geneettistä neuvontaa ja kliinistä päätöksentekoa.

tietojen saatavuutta koskeva lausunto

tätä tutkimusta varten luodut tiedot ovat saatavilla vastaavan tekijän pyynnöstä

eettinen lausunto

Pekingin yliopistollisen ensimmäisen sairaalan (Peking, Kiina) Institutional Review Board on tarkastellut ja hyväksynyt ihmisosallistujia koskevat tutkimukset. Osallistujien laillinen huoltaja/lähiomainen antoi kirjallisen suostumuksen osallistua tähän tutkimukseen.

Tekijäosuudet

KG ja LC vastasivat tutkimuksen konseptista ja suunnittelusta. BZ ja JW käsittelivät kliinistä tietoa. SL ja XP tekivät tilastotyön. BH ja JZho muokkasivat käsikirjoituksen. Km ja JZha tarjoaa luvut ja taulukot. Kaikki kirjoittajat tarkistivat käsikirjoituksen.

Rahoitus

tätä työtä tukivat Keskusyliopistojen Perustutkimusrahastot (grant BMU2018JI002).

eturistiriita

kirjoittajat toteavat, että tutkimus tehtiin ilman kaupallisia tai taloudellisia suhteita, joita voitaisiin pitää mahdollisena eturistiriitana.

kiitokset

kirjoittajat kiittävät Li Xue-yingiä Pekingin yliopiston ensimmäisen sairaalan tilastollisella osastolla hänen avustaan tilastollisten analyysien tekemisessä, ja Bu ding-Fangia, Pekingin yliopiston ensimmäisen sairaalan Medical Experiment Centeriä, hänen teknisestä avustaan.

täydentävä aine

lyhenteet

CHB, keskushermoston hemangioblastooma; nivelreuma, verkkokalvon hemangioblastooma; RCC, munuaissolukarsinooma; feokromosytooma; PCL/PNET, haiman kystinen leesio ja haiman neuroendokriiniset kasvaimet.

7. Webster AR, Maher ER, Moore AT. Silmän angiomatoosin kliiniset ominaisuudet von Hippel-Lindaun taudissa ja korrelaatio itulinjan mutaatioon. Arch Oftalmol. (1999) 117:371–8. doi: 10.1001 / archopht.117.3.371

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

10. Wanebo JE, Lonser RR, Glenn GM, Oldfield EH. Keskushermoston hemangioblastoomien luonnollinen historia von Hippel-Lindaun tautia sairastavilla potilailla. J Neurokirurgi. (2003) 98:82–94. doi: 10.3171 / jns.2003.98.1.0082

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

13. Webster AR, Richards FM, MacRonald FE, Moore AT, Maher ER. An analysis of phenotypic variation in the familial cancer syndrome von Hippel-Lindau disease: evidence for modifier effects. Olen J. Hum Genet. (1998) 63:1025–35. doi: 10.1086/302037

PubMed Abstrakti / CrossRef kokoteksti / Google Scholar

19. El-Galaly TC, Cheah CY, Hutchings M, Mihaeel NG, Savage KJ, Sehn LH, et al. Diffuusin suurisoluisen B-solulymfooman aiheuttama kohdun, mutta ei munasarjojen, lisääntymiselinvajaus naarailla on yhteydessä huonoihin tuloksiin ja sekundaaristen KESKUSHERMOSTOVAIKUTUSTEN yleisyyteen. BRJ Hematol. (2016) 175:876–83. doi: 10.1111 / bjh.14325

CrossRef Full Text | Google Scholar

20. Yuda S, Hayashi T, Yasui K, Muranaka A, Ohnishi H, Hashimoto A, et al. Perikardiaalinen effuusio ja useiden elinten osallistuminen ovat riippumattomia kuolleisuuden ennustajia potilailla, joilla on systeeminen kevyt ketjuamyloidoosi. Harjoittelija. (2015) 54:1833–40. doi: 10.2169 / Internal Medicine.54. 3500

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

27. Wu P, Zhang N, Wang X, Ning X, Li T, Bu D, et al. Von Hippel-Lindaun tauti oli melko harvinainen Kiinalaispotilailla, mikä viittaa de novo-mutaatioiden yleisyyteen VHL-geenissä näillä potilailla. JHH Genet. (2012) 57:238–43. doi: 10.1038 / jhg.2012.10

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

30. Neumann HP, Bender BU, Berger DP, Laubenberger J, Schultze-Seemann W, Wetterauer U, et al. Munuaissolusyövän esiintyvyys, morfologia ja biologia von Hippel-Lindaun taudissa verrattuna sporadiseen munuaissolusyöpään. Jurol. (1998) 160:1248–54. doi: 10.1016 / S0022-5347(01)62509-6

PubMed Abstrakti / CrossRef kokoteksti / Google Scholar

31. Kim WT, Ham WS, Ju Hj, Lee JS, Lee JS, Choi YD. Munuaissolusyövän kliiniset ominaisuudet korealaisilla von Hippel-Lindaun tautia sairastavilla potilailla verrattuna sporadiseen bilateraaliseen tai multifokaaliseen munuaissolusyöpään. J Korean Med Sci. (2009) 24:1145–9. doi: 10.3346 / jkms.2009.24.6.1145

CrossRef Full Text | Google Scholar

35. Wizigmann-Voos S, Breier G, Risau W, Plate KH. Verisuonten endoteelikasvutekijän ja sen reseptorien säätely von Hippel-Lindaun tautiin liittyvissä ja sporadisissa hemangioblastoomissa. Cancer Res. (1995) 55: 1358-64.

PubMed Abstract / Google Scholar

36. Krieg M, Marti HH, kilpi KH. Erytropoietiinin ja verisuonten endoteelikasvutekijän samanaikainen ilmentyminen hermoston kasvaimissa, jotka liittyvät von Hippel-Lindaun tuumorisuppressorigeenin toiminnan menetykseen. Verenkierto. (1998) 92:3388–93.

PubMed Abstract / Google Scholar

37. Franke G, Bausch B, Hoffmann MM, Cybulla M, Wilhelm C, Kohlhase J, et al. Alu-Alu-rekombinaatio perustuu valtaosaan VHL: n suurista itulinjojen poistoista: molekulaariseen karakterisointiin ja genotyyppi-fenotyyppikorrelaatioihin VHL-potilailla. Hum Mutat. (2009) 30:776–86. doi: 10.1002 / humu.20948

PubMed Abstract | CrossRef Full Text / Google Scholar

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.

More: