Keuhkoahtaumataudin diagnostisten kriteerien määrittely uudelleen

Pulmonologi James Crapo saattaa olla puoliksi eläkkeellä, mutta se ei ole estänyt häntä yrittämästä mullistaa kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden (COPD) alaa. At 76, Crapo on edelleen co-johtaja massiivinen observational tutkimus tupakoitsijoita eri puolilla Yhdysvaltoja kutsutaan COPDGene, jonka hän ja hänen kollegansa aloitti 12 vuotta sitten National Jewish Health Denverissä, Colorado. Vuodesta 2008 lähtien Keuhkoahtaumatutkijat ovat pyrkineet määrittelemään keuhkoahtaumatautiin johtavien taudinkulkujen kirjon seuraamalla yli 10 000 nykyisen ja entisen tupakoitsijan terveyttä ja genetiikkaa. Tutkijoiden tärkein tavoite on ymmärtää, miksi vain osa ihmisistä sairastuu tautiin. Matkan varrella he ovat kuitenkin tietojen perusteella päätelleet, että taudin nykyinen määritelmä on aivan liian kapea. Crapon osalta se on kirjoitettava kokonaan uudelleen.

1990-luvun lopulta lähtien keuhkoahtaumatauti on diagnosoitu Global Initiative for Chronic obstruktiivinen keuhkosairaus (GOLD) – järjestön kehittämien kriteerien mukaan. Lääkärit perustavat diagnoosinsa henkilön oireisiin — jatkuvaan yskään, runsaaseen limantuotantoon ja hengenahdistukseen — sekä altistumiseen riskitekijöille, kuten tupakoinnille, ja keuhkojen toimintaa mittaavan spirometrian tuloksiin, jotka mittaavat sitä, kuinka paljon ilmaa ihminen voi pakottaa ulos. Keuhkoahtaumataudin toteamiseksi keuhkofunktiopistearvon on oltava tietyn rajan alapuolella.

vaikeutena on se, että on valtava määrä ihmisiä, joilla on keuhkoahtaumataudin oireita ja selkeitä merkkejä hengitystieinfektiosta ja keuhkovaurioista tietokonetomografiakuvauksissa, mutta joiden keuhkojen toimintakokeiden perusteella he ovat terveitä. Keuhkoahtaumakohortissa lähes 40 prosentilla ihmisistä, jotka eivät täyttäneet keuhkoahtaumataudin määritelmää liittyessään tutkimukseen, oli myöhäisvaiheen sairaus viisi vuotta myöhemmin 1.

”monet tupakoitsijat oireilevat normaalista keuhkojen toiminnasta huolimatta-heitä ei pidä pitää terveinä”, sanoo Frits Franssen, hengityslääkäri ja tutkija Maastrichtin yliopiston lääketieteellisessä keskuksessa Alankomaissa. ”Me kaikki tiedämme, että on potilaita, joilla on melko vaikea emfyseema, mutta normaali spirometria, ja näiden potilaiden luokittelu on haasteellista.”Ilman virallista diagnoosia keuhkoahtaumataudista nämä ihmiset jätetään kliinisten tutkimusten ulkopuolelle. Lääkäreillä ei ole tarvittavaa näyttöä siitä, että he voisivat kertoa tällaisille potilaille, mitä odottaa ja valita parhaat hoidot. Lääkärit hoitavat yleensä oireita, usein samoilla keuhkoahtaumatautiin käytetyillä lääkkeillä, mutta tietämättä, mihin biologiseen prosessiin ne kohdistuvat tai onko lääkkeillä pitkäaikaista hyötyä.

Crapon mielestä paras tapa varmistaa näiden potilaiden diagnoosi ja mahdollisuus osallistua kliinisiin tutkimuksiin on ottaa käyttöön uusia keuhkoahtaumataudin alatyyppejä. Se edellyttää uusia diagnostisia kriteerejä. Marraskuussa 2019 hän ja noin 100 muuta tutkijaa ehdottivat keuhkoahtaumataudin diagnosointiin uudistettua järjestelmää, joka ottaa huomioon CT-kuvantamisella kuvatut keuhkotulehdukset ja kudosvauriot ja käyttää laajempaa keuhkojen epänormaalin toiminnan määritelmää olemassa olevien tupakointihistorian ja sairauden oireiden näyttämisen kriteerien2. Laajennetut kriteerit lisäisivät keuhkoahtaumatautia sairastavien määrää Yhdysvalloissa 5-10 miljoonalla, Crapo sanoo.

ilman näyttöä siitä, miten näitä potilaita parhaiten hoidetaan, on epätodennäköistä, että GOLD omaksuisi uudet kriteerit kokonaan, sanoo Meilan Han, pulmonologi ja tutkija Michiganin yliopistosta Ann Arborista, joka on sekä Keuhkoahtaumatutkija että Goldin tieteellisen komitean jäsen. Silti, useimmat KEUHKOAHTAUMATUTKIJAT ovat tulossa noin ajatus, että on olemassa ryhmä ihmisiä, että tutkimus on pitkään unohdetaan. ”Meillä on näitä oireilevia potilaita, joilla on todellinen ongelma, jolla ei ole nimeä, oli heillä keuhkoahtaumatautia tai ei”, Han sanoo.

kultakanta

keuhkoahtaumatauti määriteltiin ensimmäisen kerran 1950-luvun lopulla, mutta tutkijat laiminlöivät sen suurelta osin vasta 1990-luvulla. suhtautuminen potilaisiin oli: ”lopettakaa vain tupakointi”, Crapo kertoo. Ainoat saatavilla olevat lääkkeet oli lainattu astmasta. Niinpä vuonna 1997 ryhmä pulmonologian tutkijoita sekä Maailman terveysjärjestön ja Yhdysvaltain kansallisen sydän -, keuhko-ja veri-instituutin edustajat muodostivat GOLD-nimisen ryhmän, jonka tarkoituksena oli lisätä tietoisuutta keuhkoahtaumataudista, standardoida sen diagnosointi ja kannustaa ehkäisyä ja hoitoa koskevaan tutkimukseen.

Spirometrejä käytettiin jo tuolloin astman kaltaisiin sairauksiin, ja niistä tuli valinta apuvälineeksi henkilön hengityksen estymisen määrittämiseen. Spirometri on pohjimmiltaan joukko putkia, jotka on kiinnitetty ilmavirtaa mittaaviin antureihin. Keuhkoahtaumataudin varalta ihmisen käsketään täyttää keuhkonsa ja hengittää voimakkaasti spirometriin, joka mittaa ulos työntyvän ilman määrää.

selvittääkseen, onko henkilön hengitystiet tukossa, lääkärit vertaavat sitä ilmamäärää, jonka potilas voi puhaltaa ulos yhdessä sekunnissa (FEV1), kokonaisilmamäärään, jonka hän voi hengittää ulos (forced vital capacity, FVC). Goldin mukaan henkilö voidaan diagnosoida keuhkoahtaumatautiin, jos FEV1: n ja FVC: n suhde on alle 0,7 — eli henkilö hengittää Alle 70% keuhkoissaan olevasta ilmasta sekunnissa.

American College of Physicians, US Food and Drug Administration ja Euroopan lääkevirasto ovat kaikki hyväksyneet KULTAKRITEERIT. Mutta Crapo kutsuu niitä ”kultaisiksi käsiraudoiksi”, koska diagnoosin tiukka leikkaus sulkee pois kaksi potilasryhmää.

Ensinnäkin on niitä, jotka kokevat voimakkaita oireita, joita kutsutaan pahenemisvaiheiksi, mutta läpäisevät spirometrisen testin lentävillä väreillä. Han johtaa projektia, nimeltään SUBPOPULATIONS and intermediate outcome measures in COPD study, jossa on havaittu, että tällä ihmisryhmällä on hengitysteiden paksuuntuminen CT – kuvauksissa ja että heidän oireensa ovat samanlaisia kuin ihmisillä, joilla on ensimmäisen tai toisen vaiheen COPD3.

toisessa ryhmässä, joka jätettiin pois, on myös oireita, pahenemisvaiheita ja alhainen FEV1, mutta jostain syystä myös tähän ryhmään kuuluvien ihmisten keuhkojen kokonaistilavuus on alhainen, mikä asettaa heidän spirometriasuhteensa yli 0, 7: n. Tätä kutsutaan säilyneeksi suhteellisesti heikentyneeksi spirometriaksi eli Prismaksi. Sairastuneet ovat alttiita oireille, kuten hengenahdistukselle ja yskälle, jotka voivat häiritä normaalia liikuntaa, kuten kävelyä. Heillä on myös suurempi kuolemanriski verrattuna ihmisiin, joilla on normaalit FEV1-arvot. Ihmisillä voi olla Prismoja monesta eri syystä, mutta pitkään oletettiin, että useimmilla on fibroottinen keuhkosairaus.

Keuhkoahtaumatutkimuksesta suljettiin pois henkilöt, joilla oli jokin fibroottinen keuhkosairaus. Näin tutkijat pystyivät tekemään pitkäaikaisen, yksityiskohtaisen vertailun Prisma-ryhmään kuuluvien tupakoitsijoiden terveydestä niihin, jotka täyttivät KULTAKRITEERIT tai joilla oli normaali spirometria. Osallistujille tehtiin kliiniset tutkimukset, spirometriset testit, keuhkojen CT-kuvaukset ja verikokeet ensiarvioinnissa ja sitten uudelleen viisi vuotta myöhemmin. Tavoitteena oli löytää geenejä tai kliinisiä ominaisuuksia, joiden avulla voitaisiin ennustaa, ketkä tupakoitsijat sairastuisivat keuhkoahtaumatautiin ja kuinka nopeasti se etenisi.

kävi ilmi, että nykyiset diagnostiikkaan perustuvat spirometriaan perustuvat toimenpiteet eivät olleet vahvimpia taudin pahenemisen ja kuoleman ennustajia, sanoo John Hokanson, joka on keuhkoahtaumataudin epidemiologian johtaja ja työskentelee Coloradon Kansanterveyskoulussa Aurorassa. Hänen tutkimusryhmänsä analyysissä kävi ilmi, että keuhkolaajentuma (tila, jossa keuhkojen ilmapussit ovat vaurioituneet) ja hengitysteiden tulehdus ennustivat parhaiten taudin etenemistä ja kuolevaisuutta4. Mitä laajempi hengitystieinfektio, keuhkolaajentuma tai molemmat, sitä todennäköisemmin henkilön tauti etenisi tai hän kuolisi spirometrisistä arvoista riippumatta.

keuhkolaajentuman merkit noudattivat yleensä keuhkoahtaumataudin klassista kehityskaarta: ensin kehittyi matala spirometriasuhde, mutta normaali FEV1, minkä jälkeen siirryttiin täysperäiseen sairauteen. Ihmisillä, joilla oli TT-todisteita hengitysteiden tulehduksesta, oli kuitenkin täysin erilainen taudinkulku. Puolella heistä oli jo keuhkoahtaumatauti, kuten GOLD määrittelee. Toinen puoli alkoi Prismasta ja viiden vuoden kuluttua lähes 30% oli kehittänyt vaiheen 2, 3 tai 4 keuhkoahtaumatautia — ohittaen varhaisimman vaiheen, joka tunnistettaisiin spirometrialla. Tärkeää on, että Prisma näillä ihmisillä ei ollut seurausta fibroosi tai jokin muu ehto-osoitus siitä, että sairaus prosessi, joka johti keuhkoahtaumatautiin oli käynnissä vuosia ennen kuin he saivat virallisen diagnoosin.

kun hän näki tiedot ensimmäisen kerran, Crapo sanoi epidemiologitiimille: ”voi jukra, muutit juuri keuhkoahtaumataudin diagnoosia.”Tutkijat olivat paljastaneet huomattavan joukon ihmisiä, jotka eivät täytä nykyistä keuhkoahtaumataudin määritelmää, mutta ovat kuitenkin suuressa vaarassa kuolla tautiin. Hänen mielestään nämä ihmiset pitäisi tunnistaa ja hoitaa mahdollisimman varhaisessa vaiheessa — ja paras tapa siihen on luoda useita KEUHKOAHTAUMATAUTILUOKKIA, jotka määritellään oireiden, CT-kuvantamisen, riskitekijöille altistumisen ja alhaisen FEV1-tai FEV1-FVC-suhteen perusteella.

vaihtelevia reaktioita

Crapo ei ole ainoa, joka ajattelee KEUHKOAHTAUMADIAGNOOSIN tarvitsevan uudistusta. ”Minulla ei ollut vaikeuksia löytää 100 muuta kirjoittajaa, joita laittaa paperiin”, hän sanoo. On kuitenkin epäilyjä siitä, onko keuhkoahtaumatautia koskeva ehdotus paras tapa edetä.

jopa jotkut ehdotuksen laatijat korostavat, että se tarvitsee tarkennusta. ”En usko, että ehdottamamme diagnostiset kriteerit ovat paras mahdollinen luokitus”, sanoo Edwin Silverman, Bostonissa Massachusettsissa sijaitsevan Brigham and Women ’ s Hospitalin pulmonologi ja Copdgenen apulaisjohtaja. Kun Keuhkoahtaumatiimi oppii lisää näkemiensä kuvioiden takana olevasta biologiasta, sen järjestelmä päivittyy hänen mukaansa.

Han sanoo, ettei ole vakuuttunut siitä, että hengitysteiden tulehdus-ja keuhkolaajentumareitit koskisivat kaikkia keuhkoahtaumatautia sairastavia. Kunkin reitin ja kuolleisuusriskin välinen suhde on tilastollisesti monimutkainen, ja se perustuu 45 — vuotiailta tai sitä vanhemmilta yhdysvaltalaisilta saatuihin tietoihin, jotka polttivat runsaasti — vähintään yksi aski savukkeita päivässä-vähintään vuosikymmenen ajan ja usein paljon pitempään. On epäselvää, toimisivatko Crapon ehdotetut kriteerit hyvin muissa ryhmissä, mukaan lukien 10-20 prosenttia keuhkoahtaumatautia sairastavista, jotka eivät ole koskaan tupakoineet.

muiden pitkäaikaistutkimusten tulokset, joissa on ollut mukana tupakoimattomia, rohkaisevat Crapoa ja Hokansonia. Analyysi väestötutkimuksesta, johon osallistui lähes 5500 vähintään 45-vuotiasta tupakoitsijaa ja tupakoimatonta alankomaalaista, osoitti, että puolet Prismapotilaista sairastui keuhkoahtaumatautiin neljän ja puolen vuoden kuluessa 5. ”Prisman osalta toistamme löydökset täysin”, sanoo johtava kirjoittaja Guy Brusselle, hengityslääkäri Gentin yliopistollisesta sairaalasta Belgiasta. Hänen tiiminsä analysoi nyt hollantilaistutkimuksen osallistujien osajoukosta otettuja TT-kuvia selvittääkseen, pystyykö se toistamaan myös keuhkoahtaumataudin löydökset hengitysteiden tulehduksesta ja keuhkolaajentumasta.

samaan aikaan Hokansonin ryhmä analysoi Keuhkoahtaumakohorttitiedon kolmatta aaltoa ja toteaa, että kymmenen vuotta tutkimuksen aloittamisen jälkeen hengitystietulehdus ja keuhkolaajentuma ovat edelleen vahvoja taudin etenemisen ja kuolleisuuden ennustajia. Tutkimusryhmä on myös havainnut, että kaksi keuhkoahtaumatautiin liittyvää geeniperimää täsmää siististi näiden kahden tautiradan kanssa. Hokansonille tämä on vahva todiste siitä, että kyse on todellisista biologisista prosesseista, jotka johtavat keuhkoahtaumatautiin, mutta hän myöntää, että aukkoja on vielä paljon täytettävänä.

jotkut kriitikot ovat sitä mieltä, että Copdgenen ehdotus ei vain ole käytännöllinen. Franssen sanoo, että tukeutuminen CT-kuvantamiseen tekee sen mahdottomaksi korkean tulotason maiden ulkopuolella. ”Se on todella ristiriidassa kullan perusajatuksen kanssa, että sen pitäisi olla yksinkertaista ja sovellettavissa kaikkialla maailmassa”, hän sanoo. Toiset kuitenkin väittävät, että CT-kuvantaminen on yleistymässä, erityisesti osana keuhkosyövän seulontaohjelmia.

Brusselle näkee merkittävää hyötyä lääkekehitykselle, joka voisi tulla teknologian käytön laajentamisesta diagnosoinnissa. Pelkästään ihmisten jakaminen kahteen yleisryhmään hengitystie-tulehdus-dominoiva tai keuhkolaajentuma-dominoiva keuhkoahtaumatauti tarkoittaisi keskittyneempiä kliinisiä tutkimuksia, joita tarvitaan kipeästi epäonnistumisten vaivaamalla alalla. Kliinikkona hän ei kuitenkaan usko, että keuhkoahtaumatauti tarjoaa paljon potilaiden hoitoon. Se perustuu tilastolliseen riskiin ja sisältää kahdeksan luokittelua, kuten mahdollinen tai todennäköinen keuhkoahtaumatauti. ”Potilaalle ei voi kertoa, että hänellä on todennäköinen keuhkoahtaumatauti”, Brusselle sanoo. ”Tarvitsemme muita termejä.”

Evidence gap

Crapo oli suunnitellut ajavansa diagnostisten kriteerien tarkistamista American Thoracic Societyn kokouksessa toukokuussa. Tapaaminen kuitenkin peruttiin COVID-19-pandemian vuoksi, ja tällä hetkellä on epäselvää, milloin tämänkaltaisista asioista keskustellaan.

Han on jo kertonut Gold scientific committeelle Keuhkoahtaumatiedoista European Respiratory Societyn kokouksessa viime syyskuussa, ja hän epäilee, että se etsii muodollisia tapoja määritellä potilasryhmät, jotka eivät täytä spirometrisiä kriteerejä mutta joilla on keuhkoahtaumataudin riski tai keuhkoahtaumataudin kaltaisia oireita.

David Halpin, brittiläisen Royal Devonin ja Exeterin sairaalan konsulttilääkäri, joka toimii GOLD ’ n tieteellisessä komiteassa ja hallituksessa, sanoo, ettei hänen mielestään näistä potilaista ole tarpeeksi tietoa virallisten diagnoosien antamiseksi — erityisesti siksi, että GOLD ei voi antaa heille näyttöön perustuvia hoitosuosituksia. ”Haluaisimme tietää, miten niitä parhaiten hoidetaan, mutta ilman näyttöä emme voi antaa suosituksia”, hän sanoo.

Han sanoo tämän laittavan kullan kiinni – 22-tilanteeseen: organisaatio ei voi suositella hoitoja näille potilaille ilman kliinistä tutkimustietoa, mutta ilman nimiä näille olosuhteille ei ole sääntelykehyksiä tällaisille kokeille, ja lääkeyhtiöt epäröivät päästä tilaan. Todistusaukkojen täyttämiseksi Han kollegoineen rekrytoi oireilevia potilaita normaaleilla spirometrisillä tuloksilla testatakseen, vähentääkö kahden keuhkoputkia laajentavan lääkkeen yhdistelmä oireita ja parantaako se elämänlaatua. Prismaa käyttäville ei ole tekeillä lääkekokeiluja.

Crapon mukaan Keuhkoahtaumakohorttiin kuuluvat prismapotilaat, jotka sattuvat saamaan hoitoa, saavat yleensä paremmat pisteet elämänlaatuasteikolla, mutta luvut ovat pieniä eikä tutkimusta ole suunniteltu interventioiden testaamiseen. Hän toivoo, että hänen ehdotuksensa rohkaisisi lääkeyhtiöitä aloittamaan näiden potilaiden järjestelmällisemmän tutkimisen, ja on tavannut alan tutkijoita antaakseen neuvoja tällaisten kokeiden suunnittelussa.

Crapo tietää, että on epätodennäköistä, että GOLD muuttaisi keuhkoahtaumataudin diagnostisia kriteerejä heti, jos ollenkaan. Hän tietää, että ehdotettuja kriteerejä on hiottava ja tutkittava lisää. Hän uskoo kuitenkin vakaasti, että keuhkojen toiminnan heikkenemisen odottaminen ennen diagnoosin tekemistä on odottamista liian kauan. ”Joka ikisellä Prismapotilaalla on suuri riski taudin etenemiseen ja kuolleisuuteen”, hän sanoo. ”Se on tunnustettava.”