Matala pulssipaine on itsenäisesti yhteydessä kohonneisiin natriureettisiin peptideihin ja lisääntynyt kuolleisuus pitkälle edenneessä kroonisessa sydämen vajaatoiminnassa

Abstrakti

tavoitteena kohonnut pulssipaine (PP) on johdonmukaisesti ennustanut lisääntynyttä kardiovaskulaarista sairastuvuutta ja kuolleisuutta sydän-ja verisuonitautien riskipotilailla ja lievässä kroonisessa sydämen vajaatoiminnassa (CHF). PP: n lasku sen sijaan liittyi suurentuneeseen kuolleisuuteen potilailla, joilla oli akuutti dekompensoitunut sydämen vajaatoiminta. PP: n ennustavaa arvoa pitkälle edennyttä sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei kuitenkaan tunneta.

menetelmät ja tulokset PP analysoitiin sen vaikutuksesta kuolleisuuteen, ja sitä verrattiin muihin riskin muuntajiin käyttämällä Cox: n suhteellista vaarojen regressioanalyysia 1901 potilaalta, joilla oli New York Heart Associationin Luokka III tai IV CHF (keski-ikä 65 ja keskimääräinen ejektiofraktio 0, 26) kerätyistä tiedoista. Natriureettiset peptidit mitattiin alaryhmästä. Monimuuttuja Cox-regressioanalyysi osoitti, että alempaan PP: hen liittyi lisääntynyt kuolleisuus riippumatta keskimääräisestä valtimopaineesta (MAP) ja muista tunnetuista ennustemerkkiaineista. Potilailla, joiden PP oli alle 45 mmHg: n mediaaniarvon, PP ennusti kuolleisuutta voimakkaammin kuin MAP (PP 0, 80 / 10 mmHg; 0, 64–0, 99). Potilailla, joiden PP oli yli 45 mmHg: n mediaaniarvon, MAP oli vahvempi kuolleisuuden ennustaja kuin PP (HR, kun MAP kasvoi 0, 83 per 10 mmHg; 0, 72–0, 95). Lisäksi alempi PP liittyi itsenäisesti lisääntyneeseen eteisen natriureettiseen peptidiin (ANP) ja B-tyypin natriureettiseen peptidiin (BNP).

päätelmä potilailla, joilla on pitkälle edennyt sydämen vajaatoiminta, alhainen PP on riippumaton kuolleisuuden ennustaja. Lisäksi alhainen PP liittyi kohonneisiin ANP-ja BNP-tasoihin.

Johdanto

kohonnut pulssipaine (PP) ennustaa johdonmukaisesti lisääntynyttä sydän-ja verisuonitautiriskiä eri väestöryhmissä. Normaali-ja verenpainepotilailla kohonnut PP on sepelvaltimotaudin, kroonisen sydämen vajaatoiminnan ja sydän-ja verisuonitautikuolleisuuden riskitekijä.1-7 potilailla, joille on tehty perkutaaninen tai kirurginen revaskularisaatio, korkea PP ennustaa kokonaiskuolleisuutta.8 vastaavasti potilailla, joilla on vasemman kammion systolinen toimintahäiriö (LVSD) sydäninfarktin jälkeen, lisääntynyt PP ennustaa kokonaiskuolleisuutta ja kardiovaskulaarista kuolleisuutta ja uudelleen infarktia.9 korkea PP näillä potilailla johtuu vähentynyt aortan elastisuus johtuu todennäköisesti pitkälle ateroskleroosi ja siksi liittyy haittavaikutus.

keuhkoahtaumatautia sairastavien potilaiden PP: n ennustearvo on epäselvempi. Ensimmäisessä tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin PP: n ja tuloksen välistä suhdetta, SOLVD: n tutkijat havaitsivat, että korkea PP ennusti haittavaikutuksia.10 kuitenkin merkittävällä osalla solvd-tutkimuksissa olleista potilaista ei ollut CHF: ää vaan oireetonta LVSD: tä. Noin kolmanneksella potilaista oli New York Heart Associationin (NYHA) Luokka II tai III CHF. Sen sijaan akuuttia dekompensoitunutta sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla Alhainen PP näytti olevan itsenäinen kuolleisuuden ennustaja.Näillä potilailla Alhainen PP todennäköisesti johtuu sydämen toiminnan heikkenemisestä ja on siten yhteydessä suurentuneeseen kuolleisuuteen. Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia PP: n ennustavaa arvoa kuolleisuudelle potilailla, joilla on vakaa mutta pitkälle edennyt sydämen vajaatoiminta (NYHA-Luokka III tai IV).

menetelmät

potilaat

Kaikki tämän tutkimuksen potilaat olivat olleet mukana prospektiivisessa satunnaistetussa Ibopamiini on Mortality and Efficacy (PRIME)-II-tutkimuksessa.Satunnaistamiskäynnillä mitattiin 12 verenpainetta osallistuneiden keskusten tavanomaisen käytännön mukaisesti.

osallistumis-ja poissulkemisperusteiden yksityiskohdat on julkaistu aiemmin.12 lyhyesti, 1906 potilasta, joilla oli pitkälle edennyt CHF (NYHA–Luokka III-IV), satunnaistettiin saamaan ibopamiinia, oraalista dopamiiniagonistia tai lumelääkettä. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaiskuolleisuus. Potilaat olivat 18-80-vuotiaita ja saivat jo optista lääketieteellistä hoitoa argiotensiinikonvertaasin (ACE: n) estäjillä (jos siedetty), diureeteilla ja tarvittaessa digoksiinilla ja vasodilataattoreilla. Vasemman kammion toimintahäiriön näyttö oli osoitettava yhdellä tai useammalla seuraavista menetelmistä: (i) vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <35% (mitattuna radionuklidi-tai varjoainekammiografialla tai kaikukardiografialla), (ii) vasemman kammion sisäinen loppudiastolinen halkaisija >60 mm tai suhteellinen lyheneminen <20% kaikukardiografiassa, tai (iii) kardiotorasicinen (CT) suhde rintakehän röntgenkuvauksessa >0, 50. Kaikki potilaat antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ennen tutkimukseen ottamista.

plasman neurohormonien mittaus

PRIME-II-tutkimukseen otettiin 427 potilasta Alankomaista. Näistä 427 potilaasta 372 potilasta suostui osallistumaan ennalta määriteltyyn neurohormonaaliseen alatutkimukseen. Verta kerättiin suonensisäisestä kanyylista sen jälkeen, kun potilaat olivat levänneet makuuasennossa >30 minuuttia. Näytteet kaadettiin jäähdytettyihin 10 mL: n putkiin, jotka sisälsivät EDTA: ta (19 mg) ja aprotiniinia (1000 kIU). Putket sentrifugoitiin 30 minuutissa (4°c, 10 min, 2000 g) ja plasma erotettiin ja varastoitiin polyeteeniputkiin -70°C: ssa. Näytteet kuljetettiin kuivajäällä Rotterdamin yliopistollisen sairaalan Dijkzigtin Ydinlaboratorioon, jossa kaikki mittaukset tehtiin. ANP: n (normaaliarvo: 15-35 pmol/L) mittaus tehtiin SepPak-uuttamisen jälkeen kaupallisesti saatavilla olevilla Radioimmunoanalyysipakkauksilla Nichols Institutesta, Wijchenistä, Alankomaista.13 plasman NT-ANP (normaaliarvo 150-500 pmol / L) mitattiin radioimmunomäärityspaketilla (Biotop, Oulu). NT-proBNP mitattiin radioimmunoanalyysisarjalla, jossa oli reagensseja, kuten vasta-aineita, standardeja ja radioetiketti. Määrityksessä käytetään 50 µL mittaamatonta plasmaa, ja sen standardialue on 60-1000 pmol/l.kaikki näytteet, joiden tulokset olivat >900 pmol/L, analysoitiin uudelleen sopivilla laimennoksilla fysiologisella suolalla. Vaihtelu oli 12 peräkkäisessä määrityksessä 14, 11, 4%, Kun pitoisuudet olivat 131, 199, 293 ja 901 pmol/L. BNP määritettiin kaupallisesti saatavilla olevalla immunoradiometrisellä määrityksellä (Shionoria, Osaka, Japani).

tilastot

vertailussa potilaiden lähtötason ominaisuuksien välillä, jotka olivat alle ja yli 45 mmHg: n mediaanin PP: n, opiskelijan t-testi (PROC TTEST, SAS Institute Inc., Chicago, IL, Yhdysvallat), χ2 tai Fisherin tarkka (PROC FREQ, SAS Institute Inc.) käytettiin testiä. Kuvassa 1 esitettyjen elossaolokäyrien erot laskettiin käyttämällä muuttumatonta logrank-elossaoloanalyysiä (PROC LIFETEST, SAS Institute Inc.). Lisäksi multivariable Cox proportional hazards model (PROC PHREG, SAS Institute Inc. lisäksi käytettiin tunnettuja sydämen vajaatoimintapotilaiden kuolleisuutta ennustavia markkereita.14 PP: n lisäksi mukana olivat seuraavat muuttujat: keskimääräinen valtimoverenpaine (1/3×systolinen verenpaine+2/3×diastolinen verenpaine), Ikä, LVEF, funktionaalisen New York Heart Associationin (NYHA) Luokka, syke, paino, diabetes, arvioitu glomerulussuodostusnopeus (Cockcroft-GaultGFRc=/(72×seerumin kreatiniini mg/dL)), ibopamiinin, ACE: n estäjien tai beetasalpaajien käyttö.

oletusta lineaarisuudesta testattiin murtolukupolynomeilla (SASA Softwaren versio 11.5 ja STATAN versio 8.2, Stata Corp. 2004). Lineaarisuutta löytyi kaikista muuttujista. Mahdollisia yhteisvaikutuksia tutkittiin PP: n, systolisen verenpaineen, diastolisen verenpaineen, iän ja sykkeen välillä. Useiden hypoteesien testausta ei ole korjattu, koska tämä oli pienen otoksen ja päätepisteen koon vuoksi eksploratiivinen tutkimus, jossa etsittiin parametrejä, jotka vaativat vahvistusta myöhemmissä riittävän tehokkaissa tutkimuksissa. Jotta voitiin erottaa toisistaan potilaat, joilla oli todennäköisesti lisääntynyt aortan jäykkyys ja joilla ei ollut sitä, tehtiin alaryhmäanalyysi potilaille, joiden PP oli yli-ja alapuolella mediaani PP 45 mmHg.

ANP-ja BNP-tasoja ennustavien tekijöiden määrittämiseksi tehtiin erillinen analyysi. Kaikki taulukossa 1 esitetyt muuttujat testattiin poikkeuksetta lineaarisella regressiomallilla (PROC REG, SAS Institute Inc.). Muuttujat, joiden P-arvo oli <0.1 univariable-analyysissä, sisällytettiin mutivarioituvaan lineaariseen regressiomalliin (PROC REG, SAS Institute Inc.). Kaikki testit olivat kaksipuolisia. Tiedot esitetään keskiarvona±keskivirheenä. P-arvoa <0, 05 pidettiin tilastollisesti merkitsevänä.

tulokset

alkuperäiseen tutkimukseen osallistui yhteensä 1906 potilasta. Systolisen ja/tai diastolisen verenpaineen mittaukset puuttuivat viideltä potilaalta. Tämä analyysi tehtiin lopuilla 1901 potilaalla. Keskimääräinen seuranta-aika oli 11, 2 kuukautta (vaihteluväli 0-36 kuukautta). Kaplan-Meier-eloonjäämisanalyysi osoitti, että 1 vuoden kokonaiskuolleisuus oli 22, 5%. Potilasryhmän lähtötason ominaisuudet on esitetty taulukossa 1. Potilaiden välillä, joilla PP oli pienempi ja korkeampi (Taulukko 1), oli huomattavia eroja. Potilailla, joiden PP oli alle 45 mmHg: n mediaaniarvon, systolinen ja diastolinen verenpaine oli merkitsevästi alhaisempi, he olivat nuorempia, useammin miehiä, heillä oli matalampi LVEF, korkeampi syke, heillä oli vähemmän oireita, vähemmän diabetesta ja heidän munuaistoimintansa oli parempi.

Univariaattianalyysi

monimuuttuja-analyysi

monimuuttujaiset (riippumattomat) kuolleisuuden ennustajat on esitetty taulukossa 2. Sekä alempi PP että alempi kartta (HR 0.87 / 10 mmHg; 0.79-0.96) liittyivät itsenäisesti lisääntyneeseen kuolleisuuteen. Muita merkittäviä ennustavia markkereita olivat LVEF, syke, NYHA-Luokka, glomerulussuodostusnopeus, diabetes, ibopamiinin käyttö ja ACE: n estäjien tai beetasalpaajien käyttämättä jättäminen (Taulukko 2).

Taulukko 3 osoittaa, että potilailla, joiden PP oli alle 45 mmHg: n mediaaniarvon, PP liittyi kuolleisuuteen voimakkaammin kuin MAP. Sen sijaan potilailla, joiden PP oli vähintään 45 mmHg: n mediaaniarvo, MAP oli YHDISTYNEEMPI kuolleisuuteen kuin PP (Taulukko 4).

natriureettiset peptidit

niistä 427 potilaasta, jotka olivat mukana Alankomaissa, 372 potilasta suostui osallistumaan ennalta määriteltyyn neurohormonaaliseen alatutkimukseen. Sekä N-ANP, BNP että NT-BNP suurenivat merkitsevästi potilailla, joiden PP<45 mmHg (kuva 2). Tämä suhde säilyi tilastollisesti merkitsevänä, kun systolista ja diastolista verenpainetta, glomerulussuodosnopeutta ja muita mahdollisia sekoittajia, kuten on kuvattu taulukossa 1, ANP: tä lukuun ottamatta. Monimuuttuva regressioanalyysi osoitti, että PP (jatkuvalla asteikolla) oli sekä BNP: n (P=0, 0009), NT-BNP: n (P=0, 005) että N-ANP: n (p=0, 005) vahvin ennustaja yhdessä glomerulusten suodatusnopeuden ja LVEF: n kanssa.

Keskustelu

tämä on ensimmäinen tutkimus PP: n ennustavasta arvosta pitkälle edennyttä sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Alhainen PP on itsenäisesti yhteydessä lisääntyneeseen kuolleisuuteen tässä väestössä. Potilailla, joilla PP on alle 45 mmHg: n mediaaniarvon, alhaisen PP: n aiheuttaman liiallisen riskin suuruus jopa ylittää keskimääräisen valtimoverenpaineen, joka on hyvin tunnettu huonon ennusteen indikaattori.Erityisesti potilailla, joiden PP <45 mmHg, keskimääräinen valtimoverenpaine ennusti kuolleisuutta paremmin kuin PP. Lisäksi kohonneet natriureettiset peptidit olivat merkittävästi ja itsenäisesti sukua alemmalle PP: lle.

SOLVD-tutkimuksen retrospektiivinen analyysi oli ainoa aiempi PP: n ennustavaa arvoa koskeva tutkimus, jossa oli mukana sydämen vajaatoimintapotilaita.10 toisin kuin nykyisessä tutkimuksessa, korkea PP ennusti huonompaa kliinistä tulosta. Tärkein ero SOLVD-tutkimuksen ja nykyisen analyysin välillä on tutkittujen potilaiden NYHA-Luokka. SOLVD-analyysissä oli mukana potilaita sekä ehkäisy-että hoitotutkimuksista. Ehkäisytutkimukseen osallistuneilla potilailla oli oireeton LVSD (n=4228), kun taas hoitotutkimukseen osallistuneilla (n=2569) oli pääasiassa NYHA-Luokka II, vähemmistö NYHA-Luokka III, CHF. SOLVD-analyysissä ei esitetty alaryhmäanalyysin yksityiskohtaista jakautumista oireettomien LVSD-populaatioiden ja oireilevien LVSD-populaatioiden välillä, mutta todettiin, että molemmissa ryhmissä oli ”samanlaisia tuloksia”.10 toisin kuin lievää kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, äskettäin on osoitettu, että alempi PP oli yhteydessä lisääntyneeseen kuolleisuuteen akuutisti dekompensoituneessa sydämen vajaatoiminnassa.Alimman tertiilin (PP<43 mmHg) 11 potilaalla oli 2.5 – kertainen kuolleisuusriski verrattuna potilaisiin, jotka olivat korkeimmassa tertiilissä (>59 mmHg).

PP: n ennustearvon ilmeiselle erolle eri populaatioissa on useita selityksiä. PP määräytyy pääasiassa aivohalvauksen määrän ja valtimoiden vaatimustenmukaisuuden perusteella. Kun systolinen vasemman kammion toiminta ja aivohalvauksen tilavuus ovat normaalit, kohonneen PP: n ajatellaan pääasiassa heijastavan aortan elastisuuden vähenemistä. Tästä johtuvan pulsatiilikuorman lisääntymisen arvellaan vaikuttavan haitallisesti sydämen toimintaan ja lisäävän kliinisten tapahtumien riskiä. Lisäksi valtimoiden noudattaminen liittyy ateroskleroosiin, ja korkeampi PP potilailla, joilla on normaali sydämen toiminta, todennäköisesti heijastaa vakavampaa ateroskleroosia. Tämän skenaarion uskotaan koskevan erityisesti verenpainetautia ja vakaata sepelvaltimotautia.1-7

potilailla, joilla on sydäninfarktin jälkeinen LVSD, oireeton LVSD ja lievä CHF, PP: n taustalla on sekä vasemman kammion toimintahäiriö (vähentynyt aivohalvauksen tilavuus ja alempi PP) että aortan elastisuuden väheneminen (korkeampi PP). Koska suurempi PP oli yhteydessä sydän-ja verisuonitapahtumiin myös näillä potilailla, aortan elastisuuden vähenemisen vaikutukset näyttävät olevan tärkeämpiä kuin aivohalvauksen määrän vähenemisen vaikutukset.8-10

tässä tutkimuksessa analysoimme PP: n vaikutusta kuolleisuuteen pitkälle edenneillä sydämen vajaatoimintapotilailla. On selvää, että pienemmän PP: n heijastaman aivohalvauksen vaikutukset ovat tärkeämpiä kuin vähentynyt aortan elastisuus. Tätä tukee myös havainto, että PP: n vaikutukset olivat voimakkaampia potilailla, joilla PP oli pienempi, mikä todennäköisesti kuvastaa potilasryhmää, jolla ei ollut alentunutta aortan elastisuutta.

vuonna 1989 Stevenson ja Perloff18 osoittivat, että suhteellinen PP (systolinen−diastolinen verenpaine/systolinen verenpaine) korreloi hyvin sydänindeksin (r2=0, 82) kanssa. Potilailla, joiden suhteellinen PP oli <25%, herkkyys sydänindeksille <2, 2 L/min/m2 oli 91% ja spesifisyys 83%. Näitä havaintoja tukivat tulokset Shah et al.19 PP oli ainoa monimuuttuja keuhkojen kapillaarikiilapaineen (PCWP) >18 mmHg (märkäpotilaat) ja sydänindeksin ≤2, 2 L/min/m2 (kylmäpotilaat) ennustaja. Tuoreemmassa tutkimuksessa Nohria et al., 20 tapahtumaton elossaoloaika oli merkitsevästi pienempi märillä ja kylmillä potilailla kuin kuivilla ja lämpimillä potilailla. Nämä tiedot ovat linjassa tämän tutkimuksen kanssa, jossa lisääntyneet natriureettiset peptidit sopivat hyvin ”märkä ja kylmä” – profiiliin.

Tutkimuksen rajoitukset

on tärkeää huomata, että tämä analyysi on luonteeltaan eksploratiivinen eikä sitä ole ennalta määritelty PRIME II-tutkimussuunnitelmassa. Erityisesti potilaiden, joilla oli suurempi ja pienempi PP, erottaminen toisistaan oli post hoc-analyysi. Kerätyt tiedot ovat kliinisessä tutkimusympäristössä ja tunnustamme, että löydökset vaativat todentamista sopivien väestöryhmien mahdollisissa epidemiologisissa tutkimuksissa. Verenpaineen mittausta ei tehty yhtenäisesti. Tätä voidaan pitää kritiikkinä, mutta se kuvastaa tosielämän käytäntöä. PRIME II-tutkimus tehtiin 1990-luvun lopulla ennen kuin betablockerit olivat CHF: n vakiohallintaa, joten betablockereiden vaikutusta PP: n kuolleisuuden ennustavaan arvoon pitkälle edenneessä CHF: ssä ei tunneta.

johtopäätökset

PP antaa helposti saatavilla olevan, klinikan tai vuodeosaston ennustavan indikaattorin pitkälle edenneessä sydämen vajaatoiminnassa. Alhainen PP ennustaa itsenäisesti lisääntynyttä kuolleisuutta. Lisäksi matala PP liittyy itsenäisesti lisääntyneisiin natriureettisiin peptideihin.