keskustelu
tämä raportti osoittaa, että keskimäärin 15 vuoden kuluttua tyypin 2 diabeteksen diagnosoinnista 38%: lle UKPDS: n osallistujista kehittyi albuminuria ja 29%: lle kehittyi munuaisten vajaatoiminta. Merkittävää on, että huomattava osa potilaista sai yhden tuloksen, mutta ei toista. Systolinen verenpaine, intialais-Aasialainen etninen tausta, albumiinin erittyminen virtsaan ja plasman kreatiniini olivat riskitekijöitä sekä albuminurialle että munuaisten vajaatoiminnalle, mutta muut riskitekijät näille kahdelle tulokselle olivat erillisiä. Nämä löydökset ovat yhdenmukaisia sen käsityksen kanssa, että albuminuria ja munuaisten vajaatoiminta eivät välttämättä heijasta samaa perimmäistä patologiaa tyypin 2 diabeteksessa.
havainto siitä, että lähes 40% UKPDS-potilaista sairastui albuminuriaan >20 vuotta tyypin 2 diabeteksen diagnoosin jälkeen, on verrattavissa aiempiin tietoihin Wisconsinin epidemiologisesta tutkimuksesta diabeettisesta retinopatiasta (WESDR) (14). WESDR: ssä 15 vuotta diabeteksen toteamisen jälkeen 45,2% osallistujista oli sairastunut albuminuriaan. Vaikka tämä analyysi vahvistaa suuren albuminurian riskin tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, se osoittaa myös, että munuaisten vajaatoimintaa esiintyy runsaasti (29%) tässä potilasryhmässä. Albuminurian kehittymisen ja munuaisten vajaatoiminnan välillä on havaittavissa huomattavaa epäsuhtaa. Niistä potilaista, joille kehittyi munuaisten vajaatoiminta, 61%: lla ei ollut albuminuriaa ennen tutkimusta ja 39%: lla ei koskaan esiintynyt albuminuriaa tutkimuksen aikana. Albuminuriaa sairastaneista potilaista vain 24%: lle kehittyi myöhemmin munuaisten vajaatoiminta tutkimuksen aikana. Nämä tiedot eivät siis tue klassista paradigmaa albuminuriasta, joka aina edeltää munuaisten vajaatoimintaa diabeettisen munuaissairauden etenemisessä.
Albuminuriaa käytetään kliinisesti nefropaattisen riskin merkkiaineena tyypin 2 diabeteksessa (2). Viime aikoina on kuitenkin todettu, että mikroalbuminurian etenemistodennäköisyys makroalbuminuriaksi ei ole niin suuri kuin aiemmin on uskottu (2), ja sekä mikroalbuminurian stabiloitumista ilman etenemistä että albuminurian taantumista havaitaan (2,15,16). Lisäksi sekä normoalbuminuuripotilailla että mikroalbuminuuripotilailla (2, 17) on todettu munuaisten rakenteellisia leesioita, joiden vaikeusaste vaihtelee suuresti. Lisäksi kolmannesta kansallisesta Heath and Nutrition Examination-tutkimuksesta tehdyssä poikkileikkausanalyysissä 30 prosentilla aikuisista, joilla oli tyypin 2 diabetes ja krooninen munuaisten vajaatoiminta, ei esiintynyt albuminuriaa eikä retinopatiaa, minkä oletetaan viittaavan klassiseen diabeettiseen glomerulosclerosis-tautiin (18). Nämä havainnot viittaavat siihen, että mikroalbuminuria yksinään ei välttämättä tarjoa optimaalista tunnistusta tyypin 2 diabetesta sairastaville potilaille, joilla on suurempi munuaisten vajaatoiminnan riski, ja siksi tarvitaan muiden riskitekijöiden tunnistamista. Lisäksi on erotettava toisistaan albuminurian riskitekijät ja munuaisten vajaatoiminnan riskitekijät.
eniten albuminuriaan liittyneitä riskitekijöitä olivat systolinen verenpaine, plasman triglyseridit, virtsan albumiini ja intialais-Aasialainen etninen tausta. Verenpaineen keskeinen merkitys sekä albuminurian että munuaisten vajaatoiminnan riskitekijänä tyypin 2 diabeteksessa on dokumentoitu hyvin aiemmissa havainnointitutkimuksissa (19, 20). Kliinisissä tutkimuksissa, mukaan lukien UKPDS (21-23), verenpainelääkityksen on myös osoitettu vähentävän albuminurian ilmaantuvuutta ja säilyttävän munuaisten toimintaa. Toisin kuin verenpaineessa, plasman triglyserideillä on todettu epäjohdonmukaisia yhteyksiä proteinuriaan ja munuaisten toimintahäiriöihin sekä populaatio-että diabeteskoohorteissa (24-29). Tyypin 2 diabetesta koskevissa prospektiivisissa tutkimuksissa triglyseridien ja HDL: n välisen suhteen kohoaminen on liittynyt itsenäisesti mikroalbuminurian etenemiseen (30), kun taas hypertriglyseridemia on ennustanut tulevan munuaiskorvaushoidon tarpeen (31). Toisaalta jotkut tutkijat eivät kuitenkaan ole löytäneet riippumatonta yhteyttä triglyseridien ja munuaistulosten välillä, ja univariaattisuhteet ovat poistuneet monimuuttujasäätelyssä (19,32). Verrattuna aikaisempiin tyypin 2 diabeteksen tutkimuksiin on tärkeää huomata, että nykyisessä analyysissä on mukana suurempi potilasjoukko, jolla on pidempi seuranta ja laaja kliininen ja metabolinen Luonnehdinta, mikä mahdollistaa täydellisemmän monimuuttujasäätelyn. Lisäksi plasman triglyseridipitoisuuden paastoarvo nousi johdonmukaisesti sekä mikroalbuminurian että makroalbuminurian voimakkaaksi riippumattomaksi määrääväksi tekijäksi. Nykyiset havainnot tukevat hypertriglyseridemian roolia albuminurian varhaisessa patofysiologiassa tyypin 2 diabeteksessa. Tämän käsitteen mukaisesti fenofibraatti vähensi etenemistä mikroalbuminuriaksi tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla sekä diabeteksen ateroskleroosin Interventiotutkimuksessa (33) että kenttätutkimuksessa (fenofibraatin interventio ja tapahtuman alentaminen diabeteksessa) (34).
muissa tutkimuksissa virtsan albumiini on todettu lähtötilanteessa riippumattomaksi riskitekijäksi albuminurian (35, 36) ja munuaisten vajaatoiminnan (37, 38) kehittymiselle. Intialais-aasialaista etnisyyttä ei sen sijaan ole aiemmin liitetty tähän yhteyteen. Aiemmin on arvioitu, että munuaisten vajaatoiminnan esiintyvyys lisääntyy U.K. intialais-Aasialaiset potilaat, joilla on tyypin 2 diabetes (39). Lisäksi poikkileikkaustutkimuksissa mikroalbuminurian esiintyvyys intialaisilla aasialaisilla on suurempi kuin valkoihoisilla sekä tyypin 2 diabeteksessa että populaatiokohorteissa (40, 41). Tämänhetkinen raportti vahvistaa nämä aiemmat havainnot ja osoittaa, että intialais-Aasialainen etnisyys on itsenäisesti yhteydessä sekä albuminurian että munuaisten vajaatoiminnan kehittymiseen tyypin 2 diabeteksessa.
aiemmissa prospektiivisissa tutkimuksissa on havaittu useita muita tyypin 2 diabetestapauksen albuminurian riskitekijöitä, kuten ikä, miessukupuoli, diabeteksen kesto, tupakointi, lihavuus ja retinopatian esiintyminen (16, 19, 20, 35, 42, 43). Vaikka tässä analyysissä vahvistetaankin albuminurian taustalla olevan riskiprofiilin monitekijäisyys, valkosolujen määrä on myös määritetty mikroalbuminurian, joskaan ei makroalbuminurian, itsenäiseksi riskitekijäksi. Tämä havainto herättää mahdollisuuden, että subkliininen tulehdus voi edistää tapaus albuminuria. Sekä tyypin 2 diabetesta että ateroskleroottista verisuonitautia on luonnehdittu kroonisen matala-asteisen tulehduksen tiloiksi, mikä ilmenee tulehduksellisten biomarkkereiden, mukaan lukien leukosyytit (44,45), kohonneina seerumipitoisuuksina. Valkosolujen määrä on liittynyt prospektiivisesti esiintyvään CVD: hen (46), mutta sen merkitykseen mikrovaskulaaristen sairauksien hoidossa tyypin 2 diabeteksessa on toistaiseksi kiinnitetty vain vähän huomiota. Kolmessa tutkimuksessa on raportoitu perifeeristen leukosyyttien määrän ja albumiinin erittymisen virtsaan välisestä poikkileikkauksellisesta yhteydestä tyypin 2 diabeteksessa (47-49). Tämä raportti osoittaa lisäksi riippumattoman prospektiivisen suhteen lähtötilanteen valkosolumäärän ja mikroalbuminurian välillä. Vaikka tämän yhteyden taustalla olevia biologisia mekanismeja ei ole vielä selvitetty, on huomattava, että aktivoidut leukosyytit erittävät erilaisia mahdollisesti nefrotoksisia sytokiineja ja voivat edistää oksidatiivista stressiä (47,48).
suurimmat kreatiniinipuhdistuman ≤60 ml/min / 1, 73 m2 riskitekijät olivat plasman kreatiniini, systolinen verenpaine, Ikä, naissukupuoli, pituus ja pienentynyt vyötärönympärys. Sekä seerumin kreatiniini että verenpaine on yhdistetty toisistaan riippumatta munuaisten vajaatoiminnan kehittymiseen aiemmissa tutkimuksissa (32, 39). Vaikka molemmat olivat nykyisessä analyysissä albuminurian ja munuaisten vajaatoiminnan riskitekijöitä, samoin kuin intialais-Aasialainen etninen tausta ja virtsan albumiini, yhteydet sukupuoleen ja vyötärönympärykseen korostavat merkittäviä eroja albuminurian ja munuaisten vajaatoiminnan riskitekijäprofiilien välillä. Sukupuolella ja vyötärönympäryksellä oli paradoksaalisia yhteyksiä näihin tuloksiin, kun miessukupuoli ja lisääntynyt keskeinen liikalihavuus liittyivät albuminuriaan ja kun taas naissukupuoli ja pienentynyt vyötärönympärys liittyi munuaisten vajaatoimintaan. Vaikka näiden erojen perusteet eivät ole selvät, niiden riskitekijäprofiilien välinen epäsuhta voi johtua patofysiologisista eroista albuminurian ja munuaisten vajaatoiminnan välillä. UKPDS: n osallistujien geneettisessä analyysissä yksi polymorfismi paraoksonaasi-2-geenilokuksessa liittyy paradoksaalisesti suurentuneeseen albuminurian riskiin, mutta pienentyneeseen munuaisten vajaatoiminnan todennäköisyyteen (50). Nämä havainnot tukevat myös käsitystä näiden kahden tuloksen eripurasta.
tämän tutkimuksen vahvuuksiin kuuluu prospektiivinen suunnittelu, joka varmisti, että riskitekijöiden mittaaminen edelsi albuminurian ja munuaisten vajaatoiminnan kehittymistä.; potilaiden rekrytointi tyypin 2 diabeteksen diagnosoinnin yhteydessä siten, että havaitut riskitekijät voivat heijastaa munuaissairauden patofysiologian varhaisia tapahtumia; ja suuri tutkimuspopulaatio ja pitkä seuranta, joka antoi riittävästi tehoa lukuisten riskitekijöiden arvioimiseen. Lisäksi vaatimus kahdesta peräkkäisestä epänormaalista testistä tulosten määrittelyssä auttoi parantamaan spesifisyyttä. Samoin kahden vaikeusasteeltaan erilaisen albuminurian ja kahden munuaisten vajaatoiminnan arviointi tukee riskitekijöiden tunnistamisen luotettavuutta, koska molemmissa merkityksellisissä analyyseissä mainitut tekijät on tunnistettu. Makroalbuminuriaa tai kreatiniinitapahtumien kaksinkertaistumista esiintyi kuitenkin suhteellisen vähän, eikä satunnaistetun hoidon mahdollisten vaikutusten tutkimiseen ollut riittävästi tehoa.
nykyisen tutkimuksen mahdollinen rajoitus on se, ettei albuminurian mahdollista taantumista pystytä selittämään ajan kuluessa. Toinen rajoitus on, että ACE: n estäjien käyttöä ei käsitelty tässä analyysissä. ACE: n estoon on liittynyt mikroalbuminurian väheneminen tyypin 2 diabetesta ja hypertensiota sairastavilla potilailla (51). UKPDS-verenpainekontrollitutkimuksessa kaptopriilin ja atenololin tehossa ei kuitenkaan havaittu eroa diabeteskomplikaatioiden, kuten albuminurian, ilmaantuvuuden vähentämisessä (52).
yhteenvetona voidaan todeta, että keskimäärin 15 vuoden kuluttua tyypin 2 diabeteksen diagnosoinnista lähes 40%: lle UKPDS-potilaista kehittyi albuminuria ja lähes 30%: lle kehittyi munuaisten vajaatoiminta. Monille potilaille kehittyi toinen näistä tuloksista, mutta ei toista. Systolinen verenpaine, intialais-Aasialainen etninen tausta, albumiinin erittyminen virtsaan ja plasman kreatiniini olivat riskitekijöitä sekä albuminurialle että munuaisten vajaatoiminnalle, mutta muut riskitekijät näille kahdelle tulokselle olivat erillisiä. Nämä havainnot vastaavat käsitystä, jonka mukaan albuminurialla ja munuaisten vajaatoiminnalla ei ole vääjäämätöntä yhteyttä tyypin 2 diabetekseen.