DISCUSSÃO
Este relatório mostra que mais uma mediana de 15 anos após o diagnóstico de diabetes tipo 2, 38% do UKPDS os participantes desenvolveram albuminuria e 29% desenvolveram insuficiência renal. O que é importante é que uma proporção substancial de doentes desenvolveu um resultado, mas não o outro. Enquanto a pressão arterial sistólica, a etnia Índia-Asiática, A excreção urinária de albumina e a creatinina plasmática foram factores de risco tanto para a albuminúria como para a insuficiência renal, outros factores de risco para estes dois resultados foram distintos. Estes resultados são consistentes com o conceito de que a albuminúria e a insuficiência renal podem não reflectir necessariamente a mesma patologia subjacente na diabetes tipo 2.
A constatação de que cerca de 40% do UKPDS pacientes desenvolveram albuminuria durante >20 anos após o diagnóstico de diabetes tipo 2 é comparável ao de dados anterior do Wisconsin Estudo Epidemiológico de Retinopatia Diabética (WESDR) (14). No WESDR, 15 anos após o diagnóstico de diabetes, 45,2% dos participantes desenvolveram albuminúria. Apesar de confirmar o elevado risco de albuminúria em doentes com diabetes tipo 2, esta análise também demonstra uma elevada incidência (29%) de compromisso renal nesta população de doentes. É aparente um grau significativo de discórdia entre o desenvolvimento da albuminúria e a insuficiência renal. Dos doentes que desenvolveram compromisso renal, 61% não tinham albuminúria de antemão e 39% nunca desenvolveram albuminúria durante o estudo. Dos doentes que desenvolveram albuminúria, apenas 24% subsequentemente desenvolveram compromisso renal durante o estudo. Estes dados, portanto, não suportam o paradigma clássico da albuminúria, que precede sempre a insuficiência renal na progressão da doença renal diabética.A albuminúria é utilizada clinicamente como marcador de risco nefropático na diabetes tipo 2 (2). No entanto, foi recentemente reconhecido que a probabilidade de progressão para macroalbuminúria em indivíduos microalbuminúricos não é tão alta como se acreditava (2), e tanto a estabilização da microalbuminúria sem progressão e regressão da albuminúria são observados (2,15,16). Além disso, foram documentadas lesões estruturais renais subjacentes com uma ampla gama de gravidade tanto em doentes normoalbuminúricos como em doentes microalbuminúricos (2,17). Além disso, numa análise transversal do terceiro Exame Nacional de Saúde e nutrição, 30% dos adultos com diabetes tipo 2 e insuficiência renal crónica não apresentavam albuminúria nem retinopatia, características presumivelmente indicativas de glomerulosclerose diabética clássica (18). Estes resultados sugerem que a microalbuminúria por si só pode não proporcionar uma identificação óptima de doentes com diabetes tipo 2 com maior risco de compromisso renal, pelo que é necessária a identificação de outros factores de risco. Além disso, é necessário estabelecer uma distinção entre os factores de risco para a albuminúria e os factores de compromisso renal.
os factores de risco mais associados para a albuminúria incidente foram a pressão arterial sistólica, triglicéridos no plasma, albumina urinária e etnia Índia-Asiática. A importância central da pressão arterial como factor de risco tanto para a albuminúria como para a insuficiência renal na diabetes tipo 2 foi bem documentada em estudos observacionais anteriores (19,20). Além disso, a terapêutica anti-hipertensora demonstrou reduzir a incidência de albuminúria e preservar a função renal em ensaios clínicos, incluindo a DPDS do Reino Unido (21-23). Em contraste com a pressão arterial, os triglicéridos no plasma apresentaram associações inconsistentes com proteinúria incidente e disfunção renal tanto na população como nos grupos diabéticos (24-29). Em estudos prospectivos na diabetes tipo 2, uma elevada razão triglicéridos-para-HDL foi independentemente associada à progressão da microalbuminúria (30), enquanto que a hipertrigliceridemia previu a necessidade de terapêutica de substituição renal futura (31). Por outro lado, no entanto, alguns investigadores não encontraram uma associação independente entre triglicéridos e resultados renais, com relações univariadas abolidas com o ajuste multivariato (19,32). Em comparação com estudos anteriores na diabetes tipo 2, é importante notar que a análise atual envolve uma maior população de pacientes com acompanhamento mais longo e extensa caracterização clínica e metabólica, permitindo um ajuste multivariado mais completo. Além disso, a concentração plasmática de triglicéridos em jejum emergiu consistentemente como um forte determinante independente tanto da microalbuminúria como da macroalbuminúria. Os achados atuais sustentam um papel para hipertrigliceridemia no início da fisiopatologia da albuminúria na diabetes tipo 2. Consistente com este conceito, o fenofibrato diminuiu a progressão para microalbuminúria em doentes com diabetes tipo 2, tanto no estudo de intervenção para aterosclerose da Diabetes (33) como no estudo de campo (intervenção Fenofibrato e redução de Eventos na Diabetes) (34).
outros estudos identificaram a albumina urinária basal como um factor de risco independente para o desenvolvimento da albuminúria (35,36) e da insuficiência renal (37,38). Em contrapartida, a etnia Indiano-asiática não foi anteriormente implicada neste contexto. Foi estimado previamente um aumento da incidência de insuficiência renal em U.K. doentes indianos e asiáticos com diabetes tipo 2 (39). Além disso, estudos transversais demonstraram uma maior prevalência de microalbuminúria em asiáticos indianos, em comparação com caucasianos, tanto na diabetes tipo 2 como nas coortes da população (40,41). O presente relatório confirma estas observações anteriores e demonstra que a etnia Índia-asiática está independentemente associada ao desenvolvimento tanto da albuminúria como da insuficiência renal na diabetes tipo 2.Estudos prospectivos anteriores identificaram vários outros factores de risco para a albuminúria incidente na diabetes tipo 2, incluindo idade, sexo masculino, duração da diabetes, tabagismo, obesidade e a presença de retinopatia (16.19. 20. 35. 42. 43). Embora confirmando a natureza multifactorial do perfil de risco subjacente à albuminúria, a análise atual também identificou a contagem de glóbulos brancos como um fator de risco independente para a microalbuminúria, embora não para a macroalbuminúria. Este achado levanta a possibilidade de que a inflamação subclínica pode contribuir para o incidente albuminúria. Na verdade, tanto a diabetes tipo 2 como a doença vascular aterosclerótica foram caracterizadas como estados de inflamação crónica de baixo grau, manifestada por concentrações séricas aumentadas de biomarcadores inflamatórios, incluindo leucócitos (44,45). Enquanto a contagem de glóbulos brancos tem sido prospectivamente associada a episódios de DCV (46), a sua relevância para a doença microvascular na diabetes tipo 2 tem recebido pouca atenção até à data. Três estudos relataram uma associação transversal entre a contagem de leucócitos periféricos e a excreção urinária da albumina na diabetes tipo 2 (47-49). O presente relatório demonstra adicionalmente uma relação prospectiva independente entre a contagem inicial de glóbulos brancos e microalbuminúria incidente. Embora os mecanismos biológicos subjacentes a esta associação permaneçam por elucidar, é de notar que os leucócitos activados secretam uma variedade de citoquinas potencialmente nefrotóxicas e podem promover stress oxidativo (47,48).
os factores de risco mais associados para a depuração da creatinina ≤60 ml/min por 1, 73 m2 foram a creatinina plasmática, a pressão arterial sistólica, a idade, o sexo feminino, a altura e a diminuição da circunferência da cintura. Tanto a creatinina sérica como a pressão arterial foram associadas independentemente ao desenvolvimento de compromisso renal em estudos anteriores (32, 39). Embora ambos fossem fatores de risco para a albuminúria e compromisso renal na análise atual, assim como a etnia indiana-asiática e a albumina urinária, as associações com o sexo e circunferência da cintura destacam as diferenças substanciais entre os respetivos perfis de fator de risco para a albuminúria e insuficiência renal. Na verdade, o sexo e a circunferência da cintura exibiram associações paradoxais com estes resultados, com o sexo masculino e aumento da obesidade central ligada à albuminúria e com o sexo feminino e diminuição da circunferência da cintura associada à insuficiência renal. Embora a base para estas diferenças não seja clara, a discordância entre os respectivos perfis de factores de risco pode reflectir diferenças fisiopatológicas entre albuminúria e compromisso renal. Na análise genética dos participantes do UKPDS, um único polimorfismo no locus genético da paraoxonase-2 está paradoxalmente associado a um aumento do risco de albuminúria, mas diminuição da probabilidade de insuficiência renal (50). Estas conclusões também apoiam a noção de discordância entre estes dois resultados.
as dosagens deste estudo incluem a concepção prospectiva, que assegurou que a medição dos factores de risco precedeu o desenvolvimento da albuminúria e da insuficiência renal; o recrutamento de pacientes no diagnóstico da diabetes tipo 2, de tal forma que os fatores de risco identificados podem refletir eventos precoces na fisiopatologia da doença renal; e a grande população do estudo e o longo acompanhamento, que proporcionaram poder suficiente para avaliar numerosos fatores de risco. Além disso, o requisito de dois testes anormais consecutivos ao definir resultados ajudou a melhorar a especificidade. Do mesmo modo, a avaliação de dois resultados da albuminúria e de dois resultados da insuficiência renal de gravidade diferente suporta a robustez da identificação dos factores de risco, uma vez que os factores implicados em ambas as análises relevantes foram identificados. Houve, no entanto, relativamente poucos casos de macroalbuminúria ou duplicação de eventos de creatinina e energia insuficiente para examinar possíveis efeitos da terapêutica aleatória.
uma limitação potencial do estudo actual é a falta de capacidade para explicar a possível regressão da albuminúria ao longo do tempo. Uma segunda limitação é que o uso de inibidores da ECA não foi abordado especificamente nesta análise. A inibição da ECA tem sido associada a uma diminuição da incidência de microalbuminúria em doentes com diabetes tipo 2 e hipertensão (51). No entanto, no estudo de controlo da pressão arterial do UKPDS, não houve diferença na eficácia do captopril e do atenolol na redução da incidência de complicações da diabetes, incluindo albuminúria (52).
em conclusão, por uma mediana de 15 anos a partir do diagnóstico da diabetes tipo 2, quase 40% dos doentes UKPDS desenvolveram albuminúria e quase 30% desenvolveram insuficiência renal. Muitos pacientes desenvolveram um destes resultados, mas não o outro. Enquanto a pressão arterial sistólica, a etnia Índia-Asiática, A excreção urinária de albumina e a creatinina plasmática foram factores de risco tanto para a albuminúria como para a insuficiência renal, outros factores de risco para estes dois resultados foram distintos. Estes resultados são consistentes com o conceito de que a albuminúria e a insuficiência renal não estão inexoravelmente ligadas na diabetes tipo 2.