kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa (KLL) on kloonisten ja antigeenisesti kokeneiden kypsien B-lymfosyyttien laajeneminen, jonka kertyminen johtuu solukuoleman ja proliferaation välisestä dynaamisesta epätasapainosta. Edellistä heikentää KLL-solujen antiapoptoottisen proteiinin bcl2 yliekspressio ja jälkimmäistä ohjaa pääasiassa B-solureseptori (BCR), joka on keskeinen molekyyli taudin patogeenisten ja evoluutiomekanismien selventämiseksi.
krooninen lymfaattinen leukemia on erittäin heterogeeninen sairaus sekä biologisen tilan että kliinisen taudinkulun osalta, mukaan lukien väli diagnoosista ensimmäiseen taudin etenemiseen, joka vaatii hoitoa (time-to-first-treatment, TTFT), hoitovasteen aste ja kesto, kokonaiselossaoloaika (OS) ja riski muuntua aggressiiviseksi lymfoomaksi (Richterin oireyhtymä). KLL-potilaiden ennuste voidaan määrittää tarkasti yhdistämällä kliiniset ja biologiset parametrit, joihin kuuluvat BCR-ominaisuudet, sytogeneettiset leesiot, immunofenotyyppiset markkerit ja geenimutaatiot. Jotkut biomarkkerit ovat myös hyödyllisiä hoitovasteen ennustajia.
BCR: n immunoglobuliini-raskasketjumuuttujan aluetta (IGHV) koodaavien geenien mutaatiot ovat yksi vahvimmista ennustavista biomarkkereista, ja se onkin yksi ensimmäisistä tunnistetuista. IGHV-mutaatiot eivät koskaan muutu ajan myötä ja edustavat siten taudin sormenjälkeä. Vuonna 1999 raportoitiin, että KLL-potilailla oli mutatoituneita IGHV-geenejä (M-KLL) (ts. <98% IGHV-identiteetin katkeaminen itulinjan vastineeseen) näyttää pitemmän TTFT: n ja pitemmän eloonjäämisen kuin KLL: n, jolla on muuttamattomat IGHV-geenit (U-KLL) (≥98%).1,2 myöhempi tunnistaminen noin 30%: ssa stereotyyppisten BCRs: ien KLL: stä oli vielä kiehtovampaa.3,4 stereotyyppiset BCRs-yhdisteet (eli ne, joiden HCDR3-alueen pituus on lähes sama, yhteiset aminohapot avainasemassa ja IGHV: n ja kevytketjuisten geenien ei-stokastinen pariutuminen) yksilöivät alaryhmät, jotka on määritelty ”osajoukoiksi”. Yleisemmin U-KLL: n (40%) kuin M-KLL: n (10%) valkoihoisilla KLL: n osajoukoilla on erottuva klinicobiologinen assosiaatio: osajoukko #4, useimmiten M-KLL, liittyy nuoreen ikään diagnoosin tapahtuessa ja heikkoon sairauteen; osajoukko #1, U-KLL, hyvin aggressiiviseen kliiniseen kurssiin; osajoukko #8, U-KLL, suurempaan Richterin oireyhtymän kehittymisen riskiin; osajoukko #2 huonoon ennusteeseen IGHV: n mutaatioiden prosenttiosuudesta riippumatta.5 vaikka IGHV-geenin käyttö ja BCR-osajoukkojen esiintymistiheys voivat vaihdella populaatioissa, joissa KLL: n esiintyvyys on erilainen (Valkoihoinen vs. On mielenkiintoista, että nämä klinikabiologiset assosiaatiot pitävät paikkansa kaikissa etnisissä ryhmissä.6
vuonna 2015 IGHV: n statuksen arvo kemoterapiahoidon jälkeisen tuloksen ennustamisessa ilmeni myös, koska M-KLL-potilailla on merkittävästi pidempi progressioton elinaika (PFS), erityisesti silloin, kun heillä ei ole heikon riskin fluoresenssi in situ hybridization (FISH)-leesioita.7 Sen sijaan kävi ilmi, että IGHV-tila ei vaikuta BTK-inhibiittorin ibrutinibin tehoon.8,9 siksi on ehdotettu, että sekä IGHV-status että TP53-deleetiot/mutaatiot olisi tutkittava taudin etenemisen yhteydessä, jotta voidaan ohjata ensilinjan terapeuttista valintaa kemoterapiahoidon ja uusien lääkeaineiden välillä.10 kliinisten vaikutusten vuoksi European Research Initiative on CLL (ERIC) group on toteuttanut kansainvälisen yhdenmukaistamisprosessin laboratorioissa KLL: n IGHV-ja TP53-geenien analysoimiseksi ja raportoimiseksi, ja tämä on johtanut hiljattain päivitettyihin suosituksiin.11, 12
vaikka KLL: ssä toimivia patogeenisiä mekanismeja ei ole läheskään täysin selvitetty, BCR: n onkogeeninen toiminta osoitetaan epäsuorasti BCR-signalointia estävien kinaasi-inhibiittorien (ibrutinibi, idelalisibi, akalabrutinibi, duvelisibi) tehokkaalla leukemisella. Toisaalta KLL: ssä, toisin kuin muissa lymfoproliferatiivisissa sairauksissa, BCR pystyy tuottamaan solun autonomista signalointia, jota ohjaavat lähellä BCR: ää olevan HCDR3: n (BCR-BCR) väliset vuorovaikutukset solun pinnalla.13 toisaalta BCR-signaloinnin laatu on heterogeeninen: U-KLL: t reagoivat in vitro paremmin IgM-ligaatioon geenin ekspressioprofiilin modulaation, solusyklin etenemisen ja proliferaation lisääntymisen suhteen verrattuna M-KLL: ään.14 yleisesti hyväksytyssä mallissa U-KLL näyttää heikon autonomisen BCR-BCR-signaloinnin, alhaisen affiniteetin sitoutumisen auto-antigeeneihin, lisääntyneen BCR-reagointikyvyn ja aggressiivisen kliinisen kurssin, kun taas M-KLL-potilailla on vahva autonominen BCR-BCR-signalointi, joka johtaa anergiseen tilaan, alhaisempaan proliferatiiviseen vasteeseen BCR-ärsykkeen jälkeen ja yleiseen laiskuuteen.15,16 tämä malli yhdistää yhteisen patogeenisen mekanismin KLL: n biologiseen ja kliiniseen heterogeenisuuteen. Lisäksi BCR-stereotyypitys todennäköisesti tukee antigeenisen paineen roolia leukeemisen kloonin valinnassa.3-5 niiden eri tekijöiden joukossa, jotka vaikuttavat BCR-reagointikyvyn modulointiin, mikroympäristöllä on varmasti merkittävä rooli, koska imusolmukkeen KLL-soluissa näkyy BCR-signalointiin ja NfKB-aktivaatioon osallistuvien geenien säätely, joka vaihtelee saman yksilön kiertävistä KLL-soluista.17
vaikka KLL-genetiikan heterogeenisuutta ajavia mekanismeja ei tällä hetkellä tunneta, koska leukemian kinetiikka ja geneettinen monimutkaisuus liittyvät yleensä läheisesti toisiinsa, näyttää siltä, että BCR: llä voi olla merkitystä geneettisen stabiilisuuden ylläpitämisessä tai geneettisen epävakauden saavuttamisessa KLL: ssä. U-KLL: n ja M-KLL: n osuus eri geneettisistä leesioista sekä BCR: n osajoukoista vaihtelee; U-KLL: ssä on biomarkkereita, joilla on haitallinen prognostinen merkitys, joskaan ei yksinomaan.
tässä Hematologica-numerossa ERIC-ryhmän puolesta suuresta kohortista, jossa oli 2366 KLL-tapausta, Baliakas et al.18 keskittyi vuoden 1900 a-vaiheen KLL: ään, joka jaettiin kahteen pääasialliseen KLL: n immunogeneettiseen alaryhmään: U-KLL: ään ja M-KLL: ään. Ottaen huomioon kunkin niistä erikseen, he analysoivat suhteellinen paino eri ennusteiden markkereita määritettäessä TTFT.18 näitä ennustavia markkereita olivat ikä, sukupuoli, CD38, kalojen leesiot, TP53, SF3B1, NOTCH1, BIRC3, MYD88-geenimutaatiot sekä tärkeimmät BCR: n osajoukot #1, #2 ja #4.
tämä IGHV-pohjainen ennustelähestymistapa viittaa siihen, että vaiheen A M-KLL tapauksissa, joissa on trisomia 12 ja stereotyyppinen osajoukko #2, ttft on lyhyt viiden ja kymmenen vuoden kuluttua diagnoosista, samanlainen kuin tapauksissa, joissa on TP53-poikkeavuuksia; vaiheen A U-KLL tapauksissa, joissa on del(11Q) ja/tai SF3B1-mutaatioita, TTFT on yhtä lyhyt kuin tapauksissa, joissa on TP53-poikkeavuuksia. Nämä merkit ovat lähes täysin toisensa poissulkevia. Mallin kelpoisuus vahvistetaan myös ulkoisessa validointikohortissa 649 Binet a CLL. Mielenkiintoista, miessukupuoli tulee ulos määräävä tekijä taudin kurssin sisällä U-KLL, toistuva havainto, joka ei ole koskaan todella käsitelty.19
kaiken kaikkiaan, kun otetaan huomioon kaikissa vaiheissa olevat potilaat, ighv: n m-KLL: n alimmassa riskiluokassa (vaiheen a/muut kuin TP53 poikkeavuudet/+12/aliryhmä #2), joka edustaa 73%: a kaikista M-KLL: stä, TTFT on 12% viiden vuoden kohdalla ja 25% kymmenen vuoden kohdalla; tämä tarkoittaa, että vain yksi neljästä potilaasta on tarvinnut hoitoa kymmenen vuoden kuluttua diagnoosista. Väliriskiluokka (vaiheen a/TP53 poikkeavuudet/+12/alajoukko #2), jonka osuus kaikista M-KLL: stä on 14%, on 40% ja 55% viiden ja kymmenen vuoden kohdalla, mikä tarkoittaa, että yksi kahdesta potilaasta on edelleen hoitamatta kymmenen vuoden kuluttua diagnoosista.
toisaalta IGHV: n U-KLL: ssä hyvin matalan riskin Luokka (vaihe A/nainen/ei-SF3B1-mutaatio/del11q), joka edustaa 13%: a kaikista U-KLL: stä, osoittaa TTFT: n olevan 45% viiden vuoden kohdalla ja 65%: n kohdalla kymmenen vuoden kohdalla, mikä on huomattavasti lyhyempi (mediaani ttft 6, 1 vuotta) kuin matalan riskin M-KLL: n potilailla (mediaani TTFT ei saavutettu). U-KLL: n matalan riskin (vaiheen a/mies/ei-SF3B1 mutaatio/del11q) ja keskitason riskin (vaiheen a/SF3B1 mutaatio/del11q) potilaiden ttft: n mediaani oli 3, 6 vuotta ja 2, 1 vuotta.
vaikka tutkimuksen retrospektiivinen luonne ja annettujen hoitojen heterogeenisuus estävät tekijöitä arvioimasta käyttöjärjestelmää tässä sarjassa, nämä tiedot tunnistavat merkittäviä eroja kahden tärkeimmän KLL-immunogeneettisen alaryhmän välillä ja voivat auttaa rakentamaan uudenlaista KLL-potilaiden riskiositusta, jossa BCR: llä on merkittävä rooli prognostisen mallin ytimessä. Esimerkiksi trisomia 12, joka liittyy KLL: n väli-ennusteeseen analysoituna kokonaisuutena, on nyt määritelty paremmin, ja sillä on haitallinen ennustava vaikutus TTFT: hen M-KLL: n sisällä mutta ei U-KLL: n sisällä. Lisäksi osajoukko # 2 olisi yksilöitävä ja raportoitava, koska sillä on riippumaton vaikutus TTFT: hen M-CLL: ssä.
tähän mennessä ehdotetut KLL-ennustealgoritmit ovat aina sisältäneet IGHV: n statuksen. Kuitenkin kuudessa eri pisteytysjärjestelmässä (KLL-IPI, MDACC 2007, MDACC 2011, Gcllsg, Barcelona-Brno, O-CLL1) tuloksen ennustaminen epäonnistuu suhteessa, joka vaihtelee 22 prosentista 35 prosenttiin varhaisen vaiheen KLL: stä.20 erityisesti matalan riskin KLL: ssä on edelleen huomattava osa potilaista, joilla on ”varhainen” eteneminen. U-KLL-ja M-KLL IGHV-kategorioihin rakennettu prognostinen algoritmi voi voittaa tämän rajoituksen. Tällä on kliinisiä vaikutuksia potilaiden neuvontaan, seurannan suunnitteluun ja mahdolliseen ilmoittautumiseen tutkimuksissa, joissa tutkitaan a-vaiheen KLL-hoidon varhaisia lähestymistapoja.
on selvää, että uusien lääkkeiden aikakaudella kaikkien tähän mennessä ehdotettujen algoritmien arvo OS: n ennustamisessa on arvioitava uudelleen, koska BCR/BCL2-estäjillä on voima voittaa IGHV: n mutaation ennustava vaikutus. Tällä hetkellä TP53-deleetioiden/mutaatioiden lisäksi on suositeltavaa harkita IGHV-geenin sekvensointia kaikilla KLL-potilailla, jotka tarvitsevat ensilinjan hoitoa, jotta voidaan valita tavanomaisten ja innovatiivisten lähestymistapojen välillä. Tässä mielessä IGHV: n ja TP53: n yhdenmukaistamishanketta ja sertifiointijärjestelmää koskeva ERIC-aloite, johon sisältyy ighv/TP53-analyysejä tekevien laboratorioiden akkreditoinnin ulkoinen laadunvalvonta, on erittäin ajankohtainen ponnistus.