Détection de Virus et Induction de Voies de Signalisation Antivirales par des Récepteurs de type RIG-I RLR

Aperçu des récepteurs de type RIG-I

Les récepteurs de type RIG-I (RLR) sont une famille de récepteurs de reconnaissance de formes cytosoliques essentiels à la détection ARN viral et initiant la réponse immunitaire innée. La famille RLR comprend trois membres: le gène I inductible à l’acide rétinoïque (RIG-I), le gène 5 associé à la différenciation du mélanome (MDA5) et le Laboratoire de génétique et de physiologie 2 (LGP2). Ces récepteurs sont exprimés dans les types de cellules immunitaires et non immunitaires et régulent les voies de signalisation qui favorisent l’expression dépendante de l’IRF3, de l’IRF7 des interférons de type I et de type III (IFN) et l’expression dépendante de la NF-kappa B des cytokines pro-inflammatoires.

Les trois récepteurs de la famille RLR ont un domaine d’ARN hélicase à boîte DExD /H avec une activité ATPase. Ce domaine ainsi que le domaine C-terminal adjacent sont nécessaires pour la liaison à l’ARN. De plus, il a été démontré que les domaines C-terminaux de RIG-I et de LGP2 agissent comme des domaines répresseurs, assurant que les récepteurs restent dans une conformation inactive jusqu’à ce qu’ils soient liés par un ARN activateur. En amont du domaine de l’ARN hélicase, RIG-I et MDA5 ont deux domaines de recrutement de caspases N-terminaux (CARDs) qui médient la signalisation en interagissant avec le domaine CARD de la protéine associée à la membrane mitochondriale, le stimulateur 1 du promoteur interféron-bêta (IPS-1), également connu sous le nom de protéine de signalisation antivirale mitochondriale (MAVS). LGP2 n’a pas de domaine de CARTE à N terminaux et ne peut donc pas interagir avec IPS-1/MAVS. Pour cette raison, on pense que LGP2 régule positivement ou négativement la signalisation RIG-I et MDA5 plutôt que de fonctionner comme un récepteur de signalisation seul.

RIG-I et MDA5 reconnaissent différents types d’ARN viraux, mais utilisent des voies de signalisation communes pour répondre à une variété de virus différents. RIG-I se lie préférentiellement à des molécules d’ARN double brin triphosphorylées 5′ courtes (< 300 pb) ou à un ARN simple brin triphosphorylé 5′ court qui contient certaines régions double brin. De plus, RIG-I est capable de se lier à des ARN double brin spécifiques dépourvus de phosphate 5′ ou contenant un monophosphate 5′. En revanche, MDA5 se lie intérieurement à des molécules d’ARN double brin plus longues (> 1 kb). La liaison de l’ARN par RIG-I ou MDA5 est suivie de l’attachement non covalent ou covalent de chaînes de polyubiquitine non ancrées liées à la lysine 63 aux récepteurs, ce qui favorise leur homotétramérisation et leur stabilisation. Pour RIG-I, la fixation covalente des chaînes de polyubiquitine liées à K63 a été suggérée pour impliquer les ligases d’ubiquitine E3, TRIM25 et Riplet. On en sait moins sur les facteurs nécessaires à l’ajout de chaînes de polyubiquitine à MDA5, mais comme

RIG-I, la recherche suggère que cette modification est essentielle à l’activation correcte des voies de signalisation en aval. Après oligomérisation, RIG-I et MDA5 activent IPS-1/MAVS sur la membrane mitochondriale. La dimérisation d’IPS-1 / MAVS lui permet de s’associer à plusieurs protéines adaptatrices, notamment TRAF-2, TRAF-6 et TRADD, qui recrute un activateur NF-kappa B associé à un membre de la famille TRAF (TANK) pour déclencher l’activation de la kinase de liaison au réservoir-1 (TBK1) et de l’epsilon kinase I kappa B (IKK epsilon). L’epsilon TBK1 et IKK phosphorylent l’IRF3 et l’IRF7, qui s’homodimérisent et se translocent vers le noyau pour favoriser l’expression des IFN de type I et de type III. Dans le même temps, le complexe IPS-1 / MAVS-TRADD recrute FADD et RIP1 conduisant à l’activation d’IKK alpha, bêta et gamma et à la phosphorylation de I kappa B. Cette phosphorylation favorise la dégradation protéasomale dépendante de l’ubiquitine de I kappa B, permettant à NF-kappa B de se translocer vers le noyau et d’induire l’expression de ses gènes cibles. En plus des TRAFs et TRADD, deux autres protéines interagissant avec IPS-1 / MAVS peuvent également être impliquées dans la facilitation de la signalisation RIG-I. Il a été démontré qu’IPS-1 / MAVS s’associe à la fois à la translocase de la membrane externe 70 (TOM70) dans les mitochondries et au stimulateur des gènes d’interféron (STING), une protéine à quatre transmembranaires qui se localise à la membrane externe du réticulum endoplasmique. Des études sur la surexpression et la suppression des ARNsi suggèrent que TOM70 et STING sont nécessaires à la production d’IFN de type I dépendant de l’IRF3 après une infection par des virus spécifiques activant RIG-I.

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