Des taux élevés de fibrinogène chez les patients traités par des antagonistes de la vitamine K Atténuent l’Inactivation de la thrombine

Introduction: La génération de thrombine (TG) évalue la capacité hémostatique d’un individu et indique le risque de saignement et de thrombose d’une personne. La TG dépend de l’équilibre entre les processus pro- et anticoagulants dans le plasma de coagulation. Récemment, nous avons développé une méthode pour étudier les principaux processus pro et anticoagulants à la base de la TG, appelée méthode de la dynamique de la thrombine. Le traitement par antagoniste de la vitamine K (VKA) est connu pour réduire la TG et que la réduction de la TG est en corrélation avec le rapport normalisé international (INR). Dans cette étude, nous visons à étudier l’effet de la thérapie VKA sur la dynamique de la TG en examinant la conversion de la prothrombine et l’inactivation de la thrombine.

Matériaux et méthodes: La TG a été mesurée dans un plasma pauvre en plaquettes à 1 pM facteur tissulaire chez 129 sujets sains et 129 patients traités par VKA. Les patients ont été classés en fonction de la valeur de l’INR: INR < 2 (n = 17), 2 < INR < 3 (n = 55), 3 < INR < 4 (n = 38) et INR > 4 (n = 19). La dynamique de la thrombine a été calculée à partir des courbes TG et des taux plasmatiques d’antithrombine (AT), d’α2-macroglobuline (a2M) et de fibrinogène. Trois paramètres de la dynamique de la thrombine ont été déterminés: la quantité totale de conversion de la prothrombine (PCtot), le taux maximum de conversion de la prothrombine (PCmax) et la capacité de désintégration de la thrombine (TDC) de chaque échantillon de plasma.

Résultats: Le traitement par antagoniste de la vitamine K a considérablement réduit l’ETP et la hauteur du pic à toutes les valeurs d’INR (p < 0,001), et l’INR est corrélée négativement avec le TEP et la hauteur du pic (R2 = 0,47, p < 0,001). Le temps de latence a été augmenté chez les patients par rapport aux témoins (3,3 vs 16,3 min, P < 0,001). VKA réduit la conversion de la prothrombine en diminuant à la fois la quantité totale de prothrombine convertie et le taux maximal de la prothrombinase (figure 1A-C). De manière surprenante, le taux d’inactivation de la thrombine a été atténué chez les patients traités par VKA, et cet effet était indépendant de l’INR (0,67 vs. 0,58 min-1, p < 0,001, figure 1D).

Comme indiqué précédemment, la capacité de désintégration de la thrombine dépend principalement du taux plasmatique d’antithrombine et de fibrinogène. Les taux plasmatiques d’antithrombine étaient comparables entre les sujets sains et les patients sous VKA (figure 2A) et montraient une corrélation positive claire avec la constante de désintégration de la thrombine dans le groupe de patients (R2 = 0,72, p < 0,001, figure 2C). Comme les taux d’antithrombine ne différaient pas entre les sujets sains et les patients, la différence de TDC ne pouvait pas être attribuée à l’antithrombine. En revanche, les taux de fibrinogène étaient élevés chez tous les patients, indépendamment de l’INR (figure 2B), et étaient en corrélation négative avec le TDC (R2 = 0,13, p < 0,001, figure 2D). Par conséquent, nous avons effectué des tests in silico pour déterminer si la désintégration de la thrombine est atténuée chez les patients par des taux élevés de fibrinogène, en calculant la conversion de la prothrombine comme si les taux de fibrinogène étaient physiologiques (le taux moyen de fibrinogène trouvé dans le groupe de sujets sains). La figure 2E-F montre qu’en effet, la capacité de désintégration de la thrombine chez les patients est réduite par rapport aux témoins en raison de l’augmentation des taux de fibrinogène. Si dans un modèle in silico de la capacité de désintégration de la thrombine, les taux de fibrinogène mesurés sont substitués par les taux moyens de fibrinogène du sujet sain, la constante de désintégration de la thrombine revient à la normale (0,67 vs 0,63 min-1, p = 0,238) chez les patients traités par VKA.

Conclusion: L’analyse de la dynamique de la thrombine montre que la conversion de la prothrombine est réduite chez les patients traités par VKA et que l’inactivation de la thrombine est significativement atténuée. Nous démontrons que ce dernier effet peut être attribué aux niveaux élevés de fibrinogène qui accompagnent le traitement par VKA.

Hemker: Diagnostica Stago: Conseil.