Entrée OMIM – #145600 – HYPERTHERMIE MALIGNE, SENSIBILITÉ À, 1; MHS1

TEXTE

Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée car une forme d’hyperthermie maligne (MHS1) est causée par une mutation hétérozygote du gène du récepteur de la ryanodine (RYR1; 180901) sur le chromosome 19q13.

La sensibilité à l’hyperthermie maligne (MHS), un trouble des muscles squelettiques le plus souvent hérité d’un trait autosomique dominant, est l’une des principales causes de décès par anesthésie. Chez les personnes sensibles, un épisode d’hyperthermie maligne est déclenché par une exposition à des agents anesthésiques volatils couramment utilisés tels que l’halothane ou des myorelaxants dépolarisants tels que la succinylcholine. Une crise de MH fulminante est caractérisée par toute combinaison d’hyperthermie, de rigidité musculaire squelettique, de tachycardie ou d’arythmie, d’acidose respiratoire et métabolique et de rhabdomyolyse. À l’exception de cette sensibilité aux agents déclencheurs, les patients MHS ne se distinguent pas cliniquement de la population générale (résumé de Monnier et al., 1997).

Hétérogénéité génétique de la susceptibilité à l’Hyperthermie maligne

Les autres loci MHS comprennent MHS2 (154275) sur le chromosome 17q; MHS3 (154276) sur le chromosome 7q; MHS4 (600467) sur le chromosome 3q; MHS5 (601887), causée par une mutation du gène CACNA1S (114208) sur le chromosome chromosome 1q32; et MHS6 (601888) sur le chromosome 5p.

Denborough et al. (1962) ont observé une famille dans laquelle 11 des 38 personnes sous anesthésie générale ont développé une hyperthermie explosive et sont décédées. Les 11 comprenaient des combinaisons père-fille, mère-fils et mère-fille. Denborough et coll. (1970, 1970) ont constaté que l’hyperpyrexie maligne était souvent associée à une hypertonie des muscles volontaires et à une élévation de la créatine phosphokinase sérique (CPK), du phosphate et du potassium, indiquant de graves lésions musculaires. Une acidose lactique sévère s’est également produite. Les auteurs ont suggéré que les membranes cellulaires « qui fuient » étaient impliquées. Des niveaux élevés de CPK ont été trouvés chez un patient qui avait survécu à une pyrexie maligne et chez son père, sa tante paternelle et sa sœur. Deux des parents présentaient une myopathie légère affectant principalement les jambes. Wilson et coll. (1967) ont noté que cette condition est un trouble pharmacogénétique et ont suggéré que le « découplage de la phosphorylation oxydative » est le défaut.

Chez les patients atteints d’hyperpyrexie maligne, King et al. (1972) ont trouvé des niveaux élevés de CPK sérique et des résultats cliniques d’une myopathie héréditaire dominante. King et coll. (1972) ont appelé la maladie  » myopathie d’Evans », qui était le nom de la famille d’origine de Denborough qui comptait au moins 57 personnes touchées. King et coll. (1972) ont trouvé une hyperpyrexie dans un cas de la forme dominante de myotonia congenita (160800).

Dans une revue, Nelson et Flewellen (1983) ont déclaré que la moitié des patients qui développent le syndrome avaient déjà subi une anesthésie sans hyperthermie maligne reconnue.

Hopkins et al. (1991) ont suggéré que le coup de chaleur est une manifestation de l’hyperthermie maligne. Ils ont testé 2 hommes en service militaire qui avaient des épisodes de coup de chaleur d’effort et les membres de leur famille immédiate pour la sensibilité à l’hyperthermie maligne par des tests de contracture in vitro (IVCT) sur des échantillons de muscles squelettiques. Les muscles des deux sujets index ont eu une réponse normale à la caféine, mais une réponse anormale à l’halothane. Le muscle du père de 1 patient a eu une réponse anormale à l’halothane et celui du père du deuxième patient a eu une réponse anormale à la ryanodine.

La rhabdomyolyse sévère est une caractéristique clinique majeure de l’hyperthermie maligne induite par l’anesthésie. Plusieurs déclencheurs non anesthésiques de la rhabdomyolyse ont été décrits chez des personnes sensibles: exercice intense dans des conditions chaudes, médicaments neuroleptiques, alcool et infections. Denborough et coll. (1994) ont signalé un patient qui avait développé une rhabdomyolyse sévère après une infection virale, qui s’est par la suite révélé sensible à l’hyperthermie maligne, et dont le père et le grand-père semblaient être décédés de rhabdomyolyse après une infection virale. Le père du proband était un homme de 32 ans en bonne santé lorsqu’il a développé une maladie pseudo-grippale en 1989. Il a développé des preuves de rhabdomyolyse avec insuffisance rénale aiguë nécessitant une dialyse et un gonflement sévère des deux veaux, qui était intensément douloureux et associé à des changements ischémiques. La créatine sérique était élevée. Malgré les fasciotomies des mollets et des cuisses, il est décédé 72 heures après son admission à l’hôpital. Une augmentation de 4 fois du titre d’anticorps contre le virus de la grippe B a été démontrée. Le proband, alors âgé de 13 ans, a développé des symptômes similaires de maladie virale associés à des veaux endoloris 2 jours après le début de la maladie de son père. Il a montré une créatine kinase nettement élevée mais s’est rapidement rétabli en 2 jours. Sa créatine kinase est restée constamment élevée et sa seule sœur avait également une créatine kinase sérique élevée. Le grand-père paternel du proband, qui était auparavant en bonne santé, est décédé à l’âge de 33 ans d’une insuffisance rénale après une maladie similaire à celle de la grippe. Bien qu’il n’y ait pas eu d’antécédents familiaux de réponse indésirable grave à l’anesthésie, des tests musculaires in vitro effectués sur le proband à l’âge de 17 ans ont montré qu’il était sensible à la MH. Une contracture musculaire s’est produite avec l’halothane et la caféine.

Denborough et al. (1982) ont constaté une sensibilité à l’hyperpyrexie maligne et à des anomalies musculaires qui l’accompagnaient chez 5 des 15 parents dont les enfants étaient morts du syndrome de mort subite du nourrisson (SMSN). Un homme de 28 ans, dont le fils était décédé du SMSN à l’âge de 16 mois, avait eu 3 arrêts cardiaques après une appendicectomie à l’âge de 19 ans et sa mère avait une hyperpyrexie sévère après une hystérectomie. Un homme de 26 ans, dont la fille est décédée du SMSN à l’âge de 4 mois, avait une sœur, âgée de 12 ans, atteinte d’une myopathie sévère affectant les jambes depuis la naissance qui a été diagnostiquée comme une arthrogrypose multiplex. Une femme, âgée de 27 ans, dont le fils est décédé du SMSN à l’âge de 10 semaines, avait un grand-père qui a failli mourir pendant une anesthésie pour une greffe artérielle à la jambe à l’âge de 55 ans. Denborough et coll. (1982) ont cité des rapports suggérant que de nombreux bébés mourant d’un SMSN ont une température corporelle élevée et présentent des changements pathologiques dans l’intestin ressemblant à ceux d’un coup de chaleur. Gericke (1991) a suggéré que les protéines d’hyperthermie et de choc thermique pourraient avoir des effets tératogènes sur le collagène pendant la vie fœtale.

Deufel et al. (1992) ont signalé un patient atteint de myopathie chronique commençant à l’âge de 2 ans et caractérisé par une faiblesse musculaire marquée, une augmentation de la créatine kinase sérique et une augmentation distincte des mitochondries musculaires lors d’une biopsie. L’IVCT présentait une condition MHS particulièrement sévère. Les deux parents avaient une MHS, ce qui suggère que l’enfant était homozygote pour le trouble. Les résultats suggèrent un lien entre la MHS et la myopathie.

Eng et al. (1978) ont observé une hyperthermie maligne chez un enfant atteint d’une maladie autosomique dominante des muscles centraux (CCD; 117000). Islander et al. (1995) ont présenté les résultats de l’IVCT sur les membres de la famille d’une fille atteinte de CCD. Bien qu’aucun des autres membres de la famille n’ait eu de myopathie cliniquement ou par biopsie, 6 parents dans les générations antérieures ont subi des tests de contracture in vitro positifs ou équivoques selon un schéma compatible avec la transmission autosomique dominante de la MHS. Islander et al. (1995) ont suggéré que les membres sains des familles avec un proband avec CCD pourraient être à risque d’être sensibles à l’hyperthermie maligne même s’ils ne sont pas eux-mêmes atteints de myopathie centrale. Ils ont également suggéré que le CCD et la sensibilité à l’hyperthermie maligne pourraient être des effets pléiotropes du même gène.

Fagerlund et al. (1996) ont décrit une parenté dans laquelle une fillette de 2 ans était atteinte d’une forme sévère de maladie du noyau central. Bien qu’elle n’ait pas été étudiée avec une IVCT diagnostique en raison de son jeune âge, d’autres membres de sa famille ont été étudiés. La MHS a été diagnostiquée si le test avec l’halothane et le test avec la caféine étaient pathologiques, et l’hyperthermie maligne équivoque (MHE) si un seul des tests était pathologique. Le père et la grand-mère paternelle du proband ont été désignés MHE, tandis qu’un frère et une sœur de la grand-mère ont été étiquetés MHS. Étonnamment, des études d’ADN menées sur des membres de la famille disponibles ont révélé une recombinaison entre le locus MHS et les marqueurs RYR1, et aucune des 5 mutations spécifiques du gène RYR1 n’a pu être identifiée dans la famille. Fagerlund et coll. (1996) ont conclu qu’en raison de l’hétérogénéité connue de la MHS et de l’hétérogénéité possible du CCD, il est possible que 2 troubles indépendants se séparent dans la famille.

Tobin et coll. (2001) ont rapporté le cas d’un garçon de 12 ans qui avait eu un épisode d’hyperthermie maligne après une anesthésie générale pour un bras fracturé. Huit mois plus tard, le garçon s’est présenté après avoir joué à un match de football avec une hyperpyrexie induite par le stress, comprenant une diaphorèse, une faiblesse et une raideur musculaires, une activité épileptique, un arrêt respiratoire, une fibrillation ventriculaire et une acidose. L’examen post-mortem n’était pas remarquable, mais une mutation du gène RYR1 (180901.0004) a été identifiée. Le père du patient portait également la mutation.

Manning et coll. (1998) ont signalé 2 familles atteintes de MHS. Le proband de la première famille a fait une crise de MH à l’âge de 12 ans alors qu’il subissait une chirurgie ophtalmique. Dix minutes après le début de l’anesthésie avec de l’halothane et de la succinylcholine, la température corporelle a atteint 37,4 degrés C, accompagnée d’une myoglobinurie, d’un spasme masséter et d’une arythmie ventriculaire. Le taux maximal de potassium était de 4,8 mEq / l et son taux maximal de créatine kinase a considérablement augmenté. Le patient a survécu sans séquelles, bien que le traitement au dantrolène n’ait pas été administré. Le proband de la deuxième famille a eu une crise de MH avec l’halothane et la succinylcholine alors qu’il subissait une chirurgie orthopédique pour la première fois à l’âge de 27 ans. La température maximale enregistrée pendant la crise était de 39.2 degrés C. La durée de l’anesthésie avant le développement de la crise MH était de 90 minutes. D’autres caractéristiques de la crise comprenaient un spasme de masséter, une tachypnée inappropriée et une tachycardie sinusale. La fréquence cardiaque maximale a été mesurée à 150 bpm et le taux maximal de CK était supérieur à 2 500 U / l. Les deux patients présentaient une mutation du gène RYR1 (180901.0010).

Sambuughin et al. (2001) ont signalé 2 familles non apparentées atteintes de MHS. Le proband de 1 famille a développé des signes de MH potentiellement mortels lorsqu’elle a été anesthésiée pour une amygdalectomie à l’âge de 9 ans. L’anesthésie a été induite avec du thiopental sodique et maintenue avec de l’halothane. Lors de l’injection de succinylcholine pour faciliter l’intubation de la trachée, la patiente a développé une rigidité globale du muscle squelettique et sa bouche n’a pas pu être ouverte. Deux frères ont subi des tests de contracture in vitro positifs, tout comme le patient. La sonde de la deuxième famille a développé des signes de MH lorsqu’elle a été anesthésiée pour une génioplastie d’augmentation d’avancement maxillaire-mandibulaire à l’âge de 15 ans. L’anesthésie a été induite avec du propofol et du fentanyl, et l’intubation nasotrachéale a été réalisée après application topique de lidocaïne; l’anesthésie a été maintenue avec de l’isoflurane. Les signes de MH se sont développés entre 1 et 2 heures après l’induction de l’anesthésie. Par la suite, la proband et sa sœur ont montré des réponses in vitro de contracture sans équivoque MH-positives à la caféine et à l’halothane. Les membres affectés des deux familles présentaient la même délétion de 3 pb dans le gène RYR1 (180901.0017).

Guis et al. (2004) ont signalé une famille nombreuse dans laquelle 17 patients ont reçu un diagnostic de MHS par IVCT. Le trouble a été hérité dans un schéma autosomique dominant. La biopsie musculaire a montré une présence inattendue de multiminicores chez 16 des 17 patients (95%). Des lésions multiminicores ont été observées dans les types de fibres de type 1 et de type 2. Aucun noyau central n’a été identifié. L’analyse génétique a détecté une hétérozygotie du composé pour 2 mutations faux sens dans le gène RYR1 (180901.0023 et 180901.0024) qui se sont séparées du phénotype de la maladie. Seulement 2 des 17 patients présentaient une atteinte musculaire clinique. Guis et coll. (2004) ont souligné que le phénotype de cette famille était remarquablement différent de tout phénotype rapporté, démontrant un lien significatif entre la MHS et la myopathie multiminicore.

Sambuughin et al. (2009) ont constaté que 3 des 6 hommes afro-américains atteints de rhabdomyolyse d’effort présentaient des mutations putatives dans le gène RYR1. La rhabdomyolyse d’effort a été définie comme une nécrose musculaire aiguë accompagnée de myalgies, d’un gonflement des muscles, d’une augmentation de la créatine kinase sérique et d’une myoglobinurie après un exercice physique intense. Les 6 patients ont reçu un diagnostic de MHS après le test de contracture de la caféine et de l’halothane sur biopsie du muscle squelettique. Seulement 1 des patients a eu un épisode clinique d’hyperthermie maligne pendant l’anesthésie, mais il ne portait pas de mutation pathogène RYR1. Les résultats suggèrent qu’il pourrait y avoir une relation entre la rhabdomyolyse par effort et la MHS, et Sambuughin et al. (2009) ont suggéré que certains patients présentant une rhabdomyolyse d’effort inexpliquée pourraient présenter une mutation du gène RYR1.

Syndrome de King

King et al. (1972) ont signalé un groupe de patients atteints de myopathie et d’hyperpyrexie maligne présentant également des anomalies physiques, notamment une petite taille, une cryptorchidie, un pectus carinatum, une lordose lombaire, une cyphose thoracique et un faciès inhabituel. Ils ont noté que cette forme de MH, appelée syndrome de King, était susceptible d’attirer l’attention lors d’une chirurgie corrective. King et Denborough (1973) ont décrit 4 garçons non apparentés présentant une myopathie à progression lente, ainsi qu’un ptosis, une petite taille, des oreilles basses, une hypoplasie malaire, des déformations squelettiques et une cryptorchidie. Tous avaient été identifiés à la suite d’épisodes d’hyperthermie maligne au cours desquels 3 des garçons étaient décédés. L’intelligence était normale dans tous les 4.

Isaacs et Barlow (1973) ont signalé une famille avec un héritage dominant d’hyperpyrexie maligne et de caractéristiques dysmorphiques comprenant une scoliose, une ptose, un strabisme, une luxation des épaules et des rotules, un pes cavus, une déformation du pectus, un QI inférieur à la moyenne et une créatine kinase élevée.

Pinsky (1972) et Kaplan et al. (1977) ont noté que les caractéristiques dysmorphiques des personnes atteintes du syndrome de King et de l’hyperpyrexie maligne ressemblaient à celles observées dans le syndrome de Noonan (163950).

McPherson et Taylor (1981) ont signalé un cas de syndrome de King chez une fille et ont noté que tous les cas antérieurs avaient été observés chez des hommes. Saul et coll. (1984) ont signalé une femelle atteinte. Steenson et Torkelson (1987) ont signalé un cas de syndrome de King dans lequel il n’y avait pas de pectus carinatum ou de cryptorchidie; le patient avait un retard mental.

Isaacs et Badenhorst (1992) ont décrit ce qu’ils ont appelé le syndrome de King-Denborough chez un adolescent mâle blanc qui, dès sa naissance, avait des oreilles basses, un palais arqué haut, des testicules non descendus et un cavus pes bilatéral. Le patient aurait eu une forte fièvre inexpliquée dans la période postopératoire immédiate après la chirurgie des testicules non descendus et du pes cavus. Lors d’une amygdalectomie à l’âge de 14 ans, le patient a eu une crise hyperthermique. L’examen physique à cette époque a montré une déformation du pectus, une cyphoscliose, des fissures palpébrales en pente descendante, une longue lèvre supérieure, un nez protubérant et une diminution du QI. La créatine kinase sérique a été augmentée et la biopsie musculaire a montré une variation de la taille des fibres et de certaines fibres dés et régénérantes. Les études sur la tension musculaire ont confirmé une sensibilité accrue à l’hyperthermie maligne. La mère du patient avait également une augmentation de la créatine kinase sérique, des pieds cambrés et un test de tension musculaire positif.

Chitayat et al. (1992) ont décrit un cas isolé chez un garçon de 9 ans qui présentait, en plus des caractéristiques habituelles du syndrome de King, une dilatation des ventricules cardiaques, de l’aorte et de l’artère pulmonaire. Bien qu’on pensait qu’il souffrait d’une myopathie congénitale et qu’il avait une augmentation transitoire des taux de créatine kinase pendant l’anesthésie, l’hyperthermie maligne ne s’est pas produite. Chitayat et coll. (1992) ont conclu que les manifestations du syndrome de King peuvent résulter de différentes myopathies congénitales et que, dans tous les cas, il existe probablement un risque accru d’hyperthermie maligne.

Graham et coll. (1998) ont passé en revue les cas de 14 patients précédemment signalés et décrit un nouveau patient, une fillette de 7 ans, atteint du syndrome de King et les résultats uniques de l’événement diaphragmatique, de la moelle épinière attachée et d’une insuffisance sévère des fibres musculaires squelettiques de type 2. Ils ont suggéré que le syndrome de King représente un phénotype commun à plusieurs myopathies congénitales à progression lente. Graham et coll. (1998) ont fait remarquer que bien qu’il y ait un chevauchement considérable avec le syndrome de Noonan, aucun patient atteint du syndrome de King n’avait été signalé avec l’association de Noonan d’hypertélorisme, de plis épicanthiques, de lymphœdème, de diathèse hémorragique et de malformations cardiaques caractéristiques.

D’Arcy et al. (2008) ont signalé une femme de 27 ans atteinte du syndrome de King-Denborough et sensible à l’hyperthermie maligne. Elle est née à terme après une grossesse compliquée par une diminution des mouvements fœtaux et de la présentation du siège. À la naissance, elle présentait une hypotonie, une ptose, un palais arqué, un philtrum proéminent et une scaphocéphalie. Le père et le grand-père paternel avaient une ptose congénitale, mais aucun autre signe de maladie neuromusculaire. Elle a subi une intervention chirurgicale pour ptosis à l’âge de 2 et 9 ans sans complications. La faiblesse du visage et des membres proximaux est devenue plus apparente avec l’âge, et elle a développé une cyphoscoliose, un faciès myopathique avec une face médiane plate, une columelle proéminente et un cou palmé. Un EMG était myopathique et la créatine kinase sérique était augmentée. À l’âge de 15 ans, elle a développé une hyperthermie lors d’une intervention chirurgicale pour réparer une scoliose, et des tests musculaires ultérieurs ont confirmé sa sensibilité à l’hyperthermie maligne. L’analyse génétique a identifié une mutation hétérozygote dans le gène RYR1 (K33E; 180901.0038), indiquant que les mutations RYR1 représentent une certaine proportion de patients atteints de ce syndrome.

Kalow (1970) a signalé un parent largement affecté présentant un héritage autosomique dominant d’hyperpyrexie maligne et a mentionné 11 autres cas d’occurrence familiale. Il a noté que la rigidité musculaire est une caractéristique du syndrome.

McPherson et Taylor (1982) ont signalé que 12 familles du Wisconsin se séparaient de la MHS, dont certaines étaient largement affectées dans un modèle de pedigree dominant.

Ellis et al. (1978) et Nelson et Flewellen (1983) ont conclu que l’hyperthermie maligne présente une hérédité multifactorielle.

Denborough (1977) a mis au point un test de contracture in vitro (IVCT) pour l’hyperpyrexie maligne en utilisant un petit segment de muscle squelettique de patients. La caféine, l’halothane, la succinylcholine et l’augmentation du potassium induisent des contractions exagérées. Un médicament de type dilantin a inhibé la réponse à l’halothane et la contraction basale in vitro, et pourrait vraisemblablement avoir une valeur prophylactique in vivo. Denborough (1977) a noté qu’une CPK élevée et une atrophie musculaire étaient utiles pour identifier les personnes atteintes subcliniques.

Ball et Johnson (1993) ont suggéré que seulement environ 50% des familles atteintes d’hyperthermie maligne présentent une mutation du gène RYR1 du muscle squelettique au 19q13.1-q13.2. Ainsi, les tests présymptomatiques basés sur des marqueurs ADN ne peuvent être proposés qu’à un nombre limité de familles où le lien avec des marqueurs de cette région a été clairement démontré.

Hogan (1997) a souligné que la normothermie n’exclut pas le diagnostic d’hyperthermie maligne. L’hyperthermie peut être un signe tardif, comme dans le proband décrit par Monnier et al. (1997).

Anetseder et al. (2002) ont proposé un test mini-invasif de sensibilité à l’hyperthermie maligne en remplacement du test de contracture, qui nécessite un échantillon de biopsie musculaire ouvert. Ils ont postulé que l’injection intramusculaire de caféine augmente la pression locale de dioxyde de carbone chez les personnes sensibles à l’hyperthermie, mais pas chez celles qui ne sont pas sensibles ou chez les personnes en bonne santé. Ils ont mesuré la pression de dioxyde de carbone dans le muscle droit fémoral lors d’une stimulation locale avec des injections de caféine chez 12 patients sensibles à l’hyperthermie maligne, chez 8 personnes non sensibles et chez 7 témoins sains. Une séparation nette a été observée dans les valeurs de pression de dioxyde de carbone entre les individus sensibles et non sensibles.

Monnier et al. (2005) ont rapporté les résultats d’études de corrélation réalisées avec des données moléculaires, pharmacologiques, histologiques et fonctionnelles obtenues auprès de 129 familles MHS confirmées par IVCT et de 46 familles MHS potentielles. Une analyse moléculaire approfondie a identifié une variante dans 60% des familles de MHS avec des tests IVCT positifs. En utilisant l’analyse fonctionnelle, Monnier et al. (2005) ont attribué un rôle causal à 7 mutations RYR1 qu’ils ont proposé d’ajouter au panel de mutations MHS utilisées pour les tests génétiques. Les tests IVCT chez 196 patients MHS génétiquement confirmés ont donné une sensibilité de 99,5%. Des diagnostics IVCT positifs / négatifs à la mutation ont été établis chez 3,1% des 160 patients testés qui ne portaient pas la mutation familiale, bien que les auteurs aient suggéré la possibilité d’un deuxième trait MHS dans ces familles.

Nelson et Flewellen (1983) ont noté que le dantrolène sodique est le principal agent thérapeutique spécifique de l’hyperthermie maligne. ‘Dantrium’ peut être administré par voie intraveineuse. L’administration orale de dantrolène a été approuvée par la FDA pour une administration orale prophylactique avant la chirurgie. Le Dantrolène est utilisé pour la spasticité chronique et son efficacité dans l’hyperthermie maligne semble être liée à son action sur le muscle squelettique où il associe le couplage excitation-contraction, probablement en interférant avec la libération de Ca (2+) du réticulum sarcoplasmique.

Schmitt et al. (1974) ont signalé une famille dans laquelle 2 enfants étaient morts d’une hyperpyrexie maligne. Une biopsie du muscle squelettique chez le père et le frère des propositi a montré une diminution de l’adénylate kinase musculaire (AK2; 103020). Schmitt et coll. (1974) ont suggéré qu’une hyperpyrexie maligne pouvait se développer chez les patients présentant une diminution de l’AK2 en raison d’une incapacité à régénérer l’ATP. Chez 3 survivants d’hyperthermie maligne et chez 5 parents de survivants ayant présenté un test de contracture positif à la caféine, Cerri et al. (1981) n’ont trouvé aucune carence en adénylate cyclase musculaire. En revanche, Willner et coll. (1981) ont constaté que l’activité de l’adénylate cyclase et la teneur en AMP cyclique étaient anormalement élevées dans le muscle squelettique des patients atteints d’hyperthermie maligne. Ils ont suggéré que la modification secondaire de la phosphorylation des protéines pourrait expliquer les anomalies observées de l’activation de la phosphorylase et de la fonction du réticulum sarcoplasmique dans le trouble.

Notant que la MHS chez le porc (voir MODÈLE ANIMAL) est liée à la glucose phosphate isomérase (GPI; 172400) qui appartient à un groupe de liaison conservé chez les vertébrés, McCarthy et al. (1989, 1990) ont étudié le chromosome 19 humain, porteur du gène GPI, dans plusieurs familles avec MHS. Ils ont constaté que la MHS est étroitement liée au CYP2A (122720) (lod maximale de 5,65 à thêta = 0) et est flanquée de l’APOC2 (608083) et du marqueur d’ADN S9. Les auteurs ont conclu que la MHS humaine et porcine est due à des mutations dans des gènes homologues.

MacLennan et coll. (1990) ont signalé la liaison de plusieurs familles de MHS à des marqueurs du chromosome 19, y compris des marqueurs du gène RYR1 (score lod de 4,20) à une distance de liaison de 0,0 cM. Les auteurs ont conclu que le défaut fondamental de MHS réside dans le gène RYR1. Notant que le gène RYR1 correspond au chromosome 19q, qui est synténique au gène candidat pour l’hyperthermie maligne sur le chromosome 6 porcin, MacKenzie et al. (1990) ont également suggéré que le gène RYR1 pourrait être la cause de la MHS humaine.

Hétérogénéité génétique

Dans 3 familles non apparentées avec MHS, Levitt et al. (1991) ont exclu la liaison du phénotype MHS aux loci au 19q13.1, indiquant une hétérogénéité génétique. Fagerlund et coll. (1992) ont étudié 8 familles suédoises de MH par rapport à un BANI RFLP du gène RYR1 (appelé par eux CRC pour canal de libération de calcium du réticulum sarcoplasmique). Trois des familles étaient informatives pour la liaison génétique et 2 d’entre elles présentaient des recombinants, indiquant que la mutation dans ces familles n’était pas dans le gène RYR1. Deufel et coll. (1992) et Iles et coll. (1992) ont exclu le lien étroit avec RYR1 dans 2 familles de MHS bavaroises avec MHS et dans 2 familles de MHS supplémentaires, respectivement. Les travaux de Levitt et al. (1992) ont suggéré qu’au moins 3 loci distincts sont responsables de la susceptibilité à l’hyperthermie maligne.

Parce que dans certains pedigrees, les données phénotypiques et génotypiques sont discordantes, Robinson et al. (2000) ont suggéré que la susceptibilité à l’hyperthermie maligne dépend des effets de plus d’un gène. En utilisant le test de déséquilibre de transmission dans une étude de familles nucléaires de 130 MH, ils ont évalué l’implication de 8 loci candidats à l’hyperthermie maligne: RYR1, CACNA1S (114208), CACNA2D1 (114204), MHS4 (600467), MHS6 (601888), LIPE (151750), DM1 (160900) et dystrophine (300377). Les auteurs ont conclu que les résultats indiquaient que la variation de plus d’un gène influençait la sensibilité à la MH dans les familles individuelles. À l’aide des données de stratification familiale, Robinson et al. (2003) ont confirmé un rôle dans la sensibilité à la MH pour les loci sur les chromosomes 5 et 7 dans les familles liées à RYR1, l’influence des chromosomes 1 et 3 étant moins claire.

Chez plusieurs races porcines présentant une hérédité d’hyperthermie maligne, Otsu et al. (1991) et Fujii et coll. (1991) ont identifié une mutation A615R dans le gène Ryr1. Dans 1 des 35 familles canadiennes atteintes d’hyperthermie maligne, Gillard et coll. (1991) ont identifié une hétérozygotie pour la même mutation, qui est A614R (180901.0001) chez l’homme.

Chez les patients atteints d’hyperthermie maligne, Manning et al. (1998) ont identifié 4 mutations adjacentes dans le gène RYR1 : R2163C (180901.0010), R2163H (180901.0011), V2168M (180901.0013) et T2206M (180901.0014).

Monnier et al. (2005) ont identifié 11 nouveaux variants dans le gène RYR1 chez les membres affectés de familles atteintes de MHS1. La plupart des mutations se sont regroupées dans les domaines MH1 et MH2 du gène RYR1.

Syndrome de King-Denborough

Chez un patient atteint du syndrome de King-Denborough, D’Arcy et al. (2008) ont identifié une mutation hétérozygote dans le gène RYR1 (180902.0038).

Nelson et Flewellen (1983) ont cité une fréquence d’hyperthermie maligne de 1 administration anesthésique sur 15 000 chez les enfants et de 1 administration anesthésique sur 50 000 à 100 000 chez les adultes.

L’incidence internationale de l’hyperthermie maligne a été déclarée par Hogan (1997) comme étant de 1 anesthésique sur 50 000. Les enfants sont particulièrement à risque, environ 1 anesthésique pédiatrique sur 5 000 à 10 000 utilisant des médicaments déclencheurs compliqués par une hyperthermie maligne. Une incidence plus élevée est observée chez les populations définies géographiquement, comme les résidents du centre-nord du Wisconsin, les habitants autochtones de la Caroline du Nord, les habitants de la vallée dans certaines parties de l’Autriche et les descendants de colons au Québec.

Ohnishi et Ohnishi (1994) ont édité un traité complet de plusieurs auteurs sur l’hyperthermie maligne. L’histoire de l’Association américaine d’Hyperthermie maligne et de l’Association britannique d’Hyperthermie maligne a été racontée dans des chapitres distincts.

L’hyperthermie maligne qui se produit sur la base d’un défaut génétique chez les porcs Landrace est non seulement cliniquement identique au syndrome humain, mais également identique dans de nombreuses caractéristiques biochimiques (Britt et Kalow, 1970). Smith et Bampton (1977) ont conclu que le syndrome d’hyperthermie maligne est autosomique récessif chez les porcs.

Foster et coll. (1989) ont montré que le réticulum sarcoplasmique du muscle de porcs sensibles à l’hyperpyrexie maligne était déficient en inositol 1,4,5-trisphosphate phosphatase, ce qui conduit à des concentrations intracellulaires élevées d’inositol 1,4,5-trisphosphate phosphatase et d’ions calcium. L’halothane inhibait l’enzyme et augmentait encore les concentrations de 1,4,5-trisphosphate d’inositol myoplasmique et d’ions calcium, ce qui produisait les caractéristiques cliniques de l’hyperpyrexie maligne.