Plusieurs parallèles ont été explicitement établis entre les mécanismes des maladies neurodéveloppementales et la neurotoxicité environnementale dans des recherches récentes. En fait, la littérature fournit de nombreuses preuves de voies interdépendantes qui entraînent la mort cellulaire neuronale. Les défis pour l’intervention précoce et la prévention de ces conditions débilitantes comprennent la détection infraclinique de l’insulte dans les populations à risque et la définition des cibles neuronales spécifiques impliquées dans le processus. Dans ce contexte, des études expérimentales sur des modèles animaux peuvent fournir des données précieuses sur la détermination de la vulnérabilité régionale et cellulaire à des maladies neurodéveloppementales particulières et sur l’identification et la gestion de biomarqueurs cliniques.
Marqueurs du stress oxydatif
Les résultats de la présente étude ont révélé une augmentation significative de la MD, un marqueur significatif du stress oxydatif, avec une diminution concomitante de la catalase, de la GSH et de la GPX dans les homogénats cérébraux des rats traités par PA, ce qui a corroboré le rôle du stress oxydatif dans l’étiologie de l’autisme (tableau 1). Cette dernière constatation est conforme aux résultats précédemment décrits signalant que, bien que la lipoxydation des globules rouges soit deux fois plus élevée chez les enfants autistes que chez les témoins appariés à l’âge, la GSH, la GPX et la catalase sont significativement plus faibles.
Zoroglu et al. 2004 a attribué la diminution des antioxydants à une production plus faible ou à des taux de consommation plus élevés, ce qui implique une plus grande vulnérabilité du cerveau autiste aux oxydants. Les résultats sont également conformes à une étude récente sur les régions du cerveau qui a rapporté une augmentation significative des taux d’hydroperoxyde de lipides dans le cervelet et le cortex temporal des enfants autistes. Des résultats similaires ont également été enregistrés pour le modèle animal de MacFabe et al. qui ont montré des peroxydes lipidiques élevés et des niveaux inférieurs de GSH, des activités GPX et GRX, ainsi qu’un handicap cognitif typique, un comportement répétitif, un comportement dirigé par l’objet et un comportement social chez les rats auxquels l’AP a été administré par voie intraventriculaire.
Les résultats ont également révélé une augmentation de la CK et une diminution de la LDH, deux enzymes liées au métabolisme énergétique (tableau 2). Ces résultats sont conformes aux conclusions d’une étude précédente d’Al-Mosalim et al. cela a rapporté des taux d’ATP plus faibles dans les globules rouges ainsi qu’une activité élevée du lactate et de la CK dans le plasma des enfants autistes saoudiens par rapport aux témoins appariés à l’âge. De plus, l’activation de la CK cérébrale observée dans la présente étude pourrait être facilement liée aux augmentations significatives des activités de l’ATPase Na + / K + et de l’ATPase Ca2 + / Mg2 + et à la diminution marquée de l’expression des complexes de chaîne de transport d’électrons mitochondriaux (ETC) dans différentes régions du cerveau de sujets autistes par rapport à leurs témoins appariés à l’âge et suggère la contribution de ces enzymes au fonctionnement anormal du circuit énergétique dans l’autisme.
Marqueurs du profil lipidique
Les recherches récentes sur les rôles potentiels de l’acide docosahexanoïque (DHA) et de l’acide eicosapentaénoïque (EPA), précurseurs des acides gras polyinsaturés n-3, en ce qui concerne la structure, la fonction et la santé mentale du cerveau chez l’être humain, suscitent un intérêt croissant. Le DHA est l’AGPI le plus abondant dans les phospholipides membranaires du cerveau, ce qui indique son rôle dans la fluidité membranaire et les activités métaboliques et neuronales associées. En fait, le DHA est particulièrement concentré au niveau des synapses neuronales, sites de signalisation des neurotransmetteurs. L’acide arachidonique (AA) des AGPI oméga-6 est également abondant dans le cerveau, ce qui reflète un rôle clé dans la structure et la fonction du cerveau. De même, le précurseur AA, l’acide gamma-linolénique (yLA) et le précurseur n-3 DHA EPA sont tous considérés comme jouant un rôle clé dans le fonctionnement du cerveau, en particulier via la synthèse d’eicosanoïdes qui ont des propriétés anti-inflammatoires, anti-thrombotiques et vasodilatatrices. En ce qui concerne la présente étude, les résultats ont indiqué des corrélations similaires entre les niveaux de PA et d’acides acétiques en tant qu’acides gras à chaîne courte et en tant qu’acides gras à chaîne longue (LC) – AGPI dans les homogénats cérébraux des groupes de rats traités et non traités (tableau 3). On a pu facilement observer que si l’AP et les acides acétiques étaient significativement élevés, les AGPI-LC étaient significativement diminués dans les homogénats cérébraux des rats traités par PA par rapport à ceux des témoins non traités. Sur la base de cette observation, l’épuisement enregistré pour la plupart des taux d’AGPI-LC pourrait vraisemblablement être attribué au dysfonctionnement cérébral chez les patients autistes et suggère que la supplémentation alimentaire en AGPI-LC pourrait aider à gérer les difficultés comportementales et d’apprentissage de l’enfance liées à l’autisme.
De plus, et compte tenu du fait que le cerveau est souvent déclaré capable de synthétiser seulement quelques acides gras et que la plupart des acides gras doivent, en conséquence, passer par le sang dans le cerveau, les données obtenues à cet égard pourraient être facilement liées à l’autisme. En fait, El-Ansary et al. des liens plausibles précédemment fournis qui reliaient l’apparition d’une AP inférieure dans le plasma des patients autistes à des niveaux élevés d’AP dans leur cerveau. Ils ont attribué le PA plasmatique inférieur au taux élevé d’afflux du sang vers le cerveau. En fait, et comparé à d’autres acides gras, le propionate a précédemment croisé le BBB avec un indice d’absorption cérébrale de 43,53 et une faible valeur Km de 2,03. Comme plus le Km est bas, plus l’affinité des transporteurs pour les substrats est élevée, un indice d’absorption de 43,53% et une valeur de Km de 2,03 suffisent à faciliter la pénétration du propionate dans la cellule cérébrale, ce qui pourrait expliquer l’élévation du PA dans les homogénéats cérébraux des rats traités. En effet, les données obtenues à partir de l’administration intraventriculaire de PA à des rats, telles que celles présentées dans le modèle animal de MacFabe et al. , pourrait fournir les moyens de modéliser un certain nombre d’aspects relatifs aux TSA humains chez le rat. Les données générées à partir d’études sur des modèles animaux dans lesquelles l’AP est administré par voie orale pourraient, en revanche, fournir des preuves de l’importance de la voie de l’intestin au cerveau dans l’étiopathologie de l’autisme et ouvrir de nouvelles opportunités pour le développement d’approches pharmaceutiques et / ou nutritionnelles réalisables pour le traitement et la prévention de l’autisme.
On a souvent rapporté que les phospholipides enrichis en acides gras insaturés (phosphatidyléthanolamine (PE), phosphatidylsérine (PS) et phosphatidylcholine (PC)) étaient essentiels au fonctionnement neurologique normal du cerveau. En fait, la neurodégénérescence était auparavant attribuée à un métabolisme anormal des phospholipides dans le cerveau. Il a également été démontré que la composition du phospholipide de la membrane érythrocytaire est en corrélation avec la composition des phospholipides cérébraux et qu’elle est un marqueur potentiellement utile pour les maladies neurologiques. Les phospholipides étudiés dans le présent travail, à savoir le PE, le PS et le PC, étaient significativement plus faibles dans les homogénats cérébraux des rats traités par PA que dans ceux du groupe témoin non traité (tableau 4). Cela pourrait être attribué à un certain nombre de caractéristiques autistes, en particulier celles liées au stress oxydatif et aux réponses inflammatoires, deux mécanismes qui ont souvent été rapportés pour jouer un rôle critique dans la physiopathologie de l’autisme. Ce résultat est également conforme aux conclusions précédemment rapportées par Pandey et al. montrant que les phospholipides oméga-6, tels que le PC, présentaient des propriétés anti-inflammatoires grâce à l’inhibition du TNFa et de la protéine kinase activée par le mitogène induite par H2O2 (MAPK) dans la lignée cellulaire neuronale SH-SY5Y et empêchaient la phosphorylation et l’activation du facteur nucléaire kappa B (NF-kappaB). L’épuisement significatif du cerveau PE, PC et PS dans les homogénats cérébraux des rats traités par PA est également en accord avec les résultats récemment rapportés par El-Ansary et al. l’OMS a décrit une déplétion similaire en termes de ces phospholipides dans le plasma des patients autistes par rapport aux témoins correspondant à l’âge. Ces appauvrissements des phospholipides cérébraux, ainsi que la contribution implicite de la neurotoxicité de l’AP dans l’étiopathologie de l’autisme, sont également compatibles avec l’hypothèse précédemment avancée par Brown et Austin qui proposait un métabolisme des phospholipides dérégulé comme composant biologique sous-jacent de l’autisme.
Marqueurs liés à la neuroinflammation
Plusieurs rapports dans la littérature suggèrent qu’une combinaison de facteurs de risque environnementaux et, éventuellement, in utero et auto-immunes ou d’inflammation localisée du SNC peut contribuer à la pathogenèse du TSA. Les résultats de la présente étude démontrent clairement l’élévation de l’IL-6, du TNFa et de l’IFNy dans les homogénats cérébraux de rats traités par PA (tableau 5). Cela pourrait soutenir la contribution de la neurotoxicité de l’AP, en tant que facteur environnemental et produit métabolique des bactéries entériques, à la pathogenèse de l’autisme, ce qui est conforme aux résultats rapportés dans plusieurs études cliniques liées aux cytokines cérébrales autistes. Li et coll. a, par exemple, développé une méthode de cytométrie en flux (analyse de billes multiplexées) pour mesurer les taux de cytokines dans les extraits cérébraux (cortex cérébral). Ils ont montré que les cytokines pro-inflammatoires (TNFa, IL-6 et facteur stimulant les colonies de macrophages granulocytaires), la cytokine Th1 (IFNy) et la chimiokine (IL-8) étaient significativement augmentées dans le cerveau des patients atteints de TSA par rapport à ceux des témoins, ce qui pourrait, vraisemblablement, suggérer une fonction conservée de l’AP dans l’étiologie des caractéristiques autistes. Une étude récente de Ashood et al. rapporté que, par rapport aux enfants en développement généralement adaptés à l’âge et aux enfants ayant des troubles du développement autres que l’autisme, les enfants autistes subissaient des augmentations des taux de cytokines associées à une communication plus altérée et à des comportements aberrants. De même, la neuroinflammation enregistrée pour le groupe de rats auxquels l’AP a été administré par voie orale est conforme aux conclusions d’une étude récente de MacFabe et al. ce qui a montré, grâce à l’analyse immunohistochimique des tissus cérébraux de rats injectés par PA intracérébroventriculairement, une astrogliose réactive remarquable et une microglie activée, fournissant ainsi des preuves d’une réponse neuroinflammatoire innée.
Marqueurs liés à la neurotransmission
Plusieurs sources de données suggèrent que le système GABAergique est perturbé dans le cerveau des personnes autistes et qu’une inhibition altérée au sein du réseau est susceptible d’influencer la capacité de percevoir les expressions émotionnelles. En fait, les résultats du présent travail ont révélé des diminutions marquées des niveaux de GABA, de sérotonine et de dopamine dans les homogénats cérébraux des rats traités par PA. La diminution enregistrée pour la sérotonine cérébrale et la dopamine est en effet en désaccord avec une étude précédente de Narita et al. qui a rapporté une augmentation des taux de sérotonine de l’hippocampe et de dopamine du cortex frontal de rats auxquels la thalidomide et l’acide valproïque ont été administrés en tant que deux tératogènes potentiels induisant l’autisme. Cet écart pourrait être attribué à des différences liées à l’âge. En fait, alors que les animaux dans le travail de Narita et al. ces deux tératogènes ont été administrés aux jours embryonnaires (E) 2, E4, E7, E9 et E11, la présente étude a expérimenté des chiots de rats âgés de 21 jours. Des diminutions similaires ont déjà été rapportées dans plusieurs études d’imagerie sur la liaison du transporteur de sérotonine ou la rétention du tryptophane chez les patients autistes, telles que les travaux d’Azmitia et al. qui a rapporté une diminution du système sérotoninergique cérébral de patients autistes et a fourni des preuves immunocytochimiques pour une augmentation des axones 5-hydroxytryptophane (5-HT) (immunoréactifs au transporteur 5-HT) des tissus cérébraux post-mortem prélevés sur des donneurs autistes âgés de 2,8 à 29 ans par rapport aux témoins sains. Chez les donneurs autistes âgés de huit ans et plus, plusieurs types d’axones dystrophiques 5-HT ont été détectés dans les champs de terminaison. Hiver et coll. ont également signalé une diminution similaire de la sérotonine et de la dopamine après une infection virale prénatale, modélisant potentiellement des perturbations qui surviennent chez les patients atteints de schizophrénie et d’autisme.
La diminution enregistrée dans la présente étude en ce qui concerne la dopamine est également cohérente avec l’étude antérieure de Garnier et al. qui a enregistré une augmentation de la dopamine hydroxylase et de l’acide homovanillique (HVA) chez les enfants autistes et a signalé l’implication d’un dysfonctionnement de la dopamine dans la production de symptômes autistes. Enfin, la réduction observée de l’adrénaline et de la noradrénaline est cohérente avec la diminution enregistrée de la dopamine, en tant que neurotransmetteur vital pour les fonctions normales du cerveau et sert de précurseur des deux.
Marqueurs liés à la pro-apoptose
Le tableau 7 montre des niveaux élevés de caspase-3, un marqueur pro-apoptotique, et de HSP70 en tant que protéine induite par le stress dans les homogénats cérébraux de rats traités par PA par rapport aux témoins. Une augmentation similaire de la caspase-3 a récemment été rapportée par Olczak et al. l’oms a fourni des preuves d’une augmentation de la caspase-3 dans le développement du cerveau de rat en tant qu’effets neurotoxiques du thimérosal, un composé mercurial impliqué dans l’étiopathologie de l’autisme. Cette augmentation pourrait être attribuée à un dysfonctionnement mitochondrial, une perturbation du BBB et / ou une apoptose, qui sont des marqueurs neurotoxiques de l’AP. Stao et coll. a rapporté que la perturbation du BBB est un événement précoce qui est souvent suivi d’une augmentation de l’expression de HSP70 et de l’apoptose. Ils spéculent que l’acide 3-nitropropionique endommage les cellules endothéliales, entraînant un œdème vasogénique et une apoptose. Les résultats du présent travail semblent corroborer ces spéculations, ce qui montre une augmentation très significative de la longueur de la queue, du moment de la queue (test d’ADN de comète) et de la fragmentation de l’ADN chez les rats traités par PA par rapport aux témoins non traités (tableau 7 et figure 1).
Des 402 corrélations de Pearson entre les 32 paramètres mesurés, seules celles représentant les corrélations significatives entre la MD en tant que marqueur du stress oxydatif, un mécanisme majeur de neurotoxicité de l’AP, et les autres paramètres sont représentées dans les figures 2 et 3. On peut facilement remarquer qu’il existe des associations positives entre la MD cérébrale et les acides gras à chaîne courte (PA et acide acétique), les marqueurs pro-inflammatoires (TNFa, INFy, IL-6 et HSP70) et les marqueurs pro-apoptotiques (caspase3, longueur et moment de la queue de l’ADN). Des corrélations négatives ont été observées entre MD et GPX, GSH, acides gras à longue chaîne et neurotransmetteurs (GABA, 5-HT, dopamine, adrénaline et nor-adrénaline). Cela peut suggérer que l’augmentation du stress oxydatif, un statut récemment signalé pour exercer une signification à la fois étiologique et clinique dans l’autisme, est le mécanisme le plus important de neurotoxicité de l’AP.
Des 32 paramètres étudiés, seuls 11 présentent une sensibilité et une spécificité remarquablement élevées (> 80%) mesurées par analyse ROC (données non représentées). Les valeurs de l’ASC de (0,688 à 1) sont statistiquement satisfaisantes pour suggérer ces paramètres (énumérés dans le tableau 8) comme marqueurs de la neurotoxicité de l’AP.
Dans l’ensemble, l’étiologie suggérée des caractéristiques autistes chez les rats ayant reçu de l’AP par voie orale, tout comme les sujets de la présente étude, pourrait trouver un appui dans l’étude la plus récente d’Ossenkopp et al. ce qui a montré que l’administration intrapéritonéale de 500 mg / kg de PA pouvait produire à la fois un évitement du goût conditionné et un évitement du lieu conditionné chez le rat en tant que deux comportements autistes. En outre, il a fourni de nombreuses preuves des effets neurotoxiques conservés de l’AP pendant le développement du cerveau du rat, suggérant ainsi que cette toxine bactérienne entérique et cet additif alimentaire commercialisé peuvent être considérés comme un composant épigénétique important qui pourrait contribuer aux taux alarmants avec lesquels l’autisme augmente. De plus, l’AP administré par voie orale utilisée dans la présente étude pourrait indiquer des connexions entre l’axe intestin-cerveau et la pathogenèse de l’autisme et, à son tour, les opportunités potentielles prometteuses que ces liens peuvent offrir pour les approches pharmaceutiques et / ou nutritionnelles pour le traitement et la prévention de l’autisme.