Guerre de Powhatan, (1622-44), lutte implacable entre la confédération indienne de Powhatan et les premiers colons anglais dans la section de tidewater de la Virginie et du sud du Maryland. Le conflit a entraîné la destruction du pouvoir indien. Les colons anglais qui s’étaient installés à Jamestown (1607) étaient d’abord fortement motivés par leur besoin de maïs indigène (maïs) pour maintenir la paix avec les Powhatans, qui habitaient plus de 100 villages environnants. L’accent mis sur la coopération a été renforcé par les efforts du chef Powhatan Powhatan et de sa fille Pocahontas.
Au moment de la mort de Powhatan (1618), les colons avaient découvert la culture très rentable du tabac et pressaient de plus en plus sur le territoire indien pour cultiver de nouvelles terres riches. En résistance à cette incursion, le nouveau chef de la confédération, Opechancanough, frère aîné de Powhatan, mena en 1622 son peuple dans une attaque soudaine contre les colons dans toute la région, massacrant 347 sur un total d’environ 1 200. La guerre intermittente a suivi pendant 14 ans; un calme troublé a été brisé en 1644 avec un soulèvement indien final au cours duquel 500 Blancs ont été tués. Une opposition britannique déterminée, aidée par des Indiens christianisés, brisa le pouvoir de la confédération en guerre la même année, et Opechancanough fut tué.