Une équipe du Centre médical de l’Université de Rochester a montré scientifiquement ce que beaucoup de femmes rapportent de manière anecdotique: que le médicament contre le cancer du sein, le tamoxifène, est toxique pour les cellules du cerveau et du système nerveux central, produisant une brumisation mentale similaire au « cerveau chimio ». »
Cependant, dans le Journal of Neuroscience, les chercheurs rapportent également avoir découvert un composé médicamenteux existant qui semble contrecarrer ou sauver les cellules cérébrales des effets indésirables du médicament contre le cancer du sein.
L’auteur correspondant Mark Noble, Ph.D., professeur de génétique biomédicale et directeur de l’Institut de Médecine régénérative et de cellules souches de l’UR, a déclaré qu’il est excitant de pouvoir potentiellement prévenir une réaction toxique à l’un des médicaments contre le cancer du sein les plus anciens et les plus utilisés sur le marché. Bien que le tamoxifène soit plus facilement toléré que la plupart des traitements contre le cancer, il produit néanmoins des effets secondaires troublants chez un sous-ensemble du grand nombre de personnes qui le prennent.
En étudiant l’impact du tamoxifène sur les populations de cellules du système nerveux central, puis en criblant une banque de 1 040 composés déjà utilisés en clinique ou en essais cliniques, son équipe a identifié une substance connue sous le nom d’AZD6244 et a montré qu’elle éliminait essentiellement la destruction des cellules cérébrales induite par le tamoxifène chez les souris.
« Pour autant que je sache, personne d’autre n’a découvert un agent qui distingue et protège les cellules du cerveau et du système nerveux central tout en ne protégeant pas les cellules cancéreuses », a déclaré Noble, qui collabore également avec des chercheurs du Centre de cancérologie James P. Wilmot de l’UR. « Cela crée un tout nouveau paradigme; c’est là où nous devons aller. »
La recherche est le résultat de deux projets distincts mais liés du laboratoire de Noble. L’un étudie la science sous-jacente à une maladie connue sous le nom de « cerveau chimio », et un autre cherche à exploiter les attributs du tamoxifène pour une utilisation dans d’autres types de cancer en plus du cancer du sein à un stade précoce et moins agressif. (Le médicament est un type d’hormonothérapie qui agit en arrêtant la croissance des tumeurs sensibles aux œstrogènes.)
Dans l’article du Journal of Neuroscience, l’équipe de Noble a d’abord identifié les cellules du système nerveux central (SNC) les plus vulnérables à la toxicité du tamoxifène. Les cellules progénitrices des astrocytes de type oligodendrocyte 2 (O-2A/OPCs), cellules essentielles à la fabrication des gaines isolantes (appelées myéline) nécessaires au bon fonctionnement des cellules nerveuses. L’exposition à des niveaux cliniquement pertinents de tamoxifène pendant 48 heures a tué plus de 75% de ces cellules.
Dans des travaux antérieurs, alors qu’ils étudiaient la biologie des difficultés cognitives qui persistent chez certaines personnes traitées pour un cancer, Noble et ses collègues ont découvert que le 5-fluorouracile (cisplatine, cytarabine, carmustine) et de multiples autres types de chimiothérapie endommagent les populations de cellules souches du SNC. Publiées dans le Journal of Biology en 2006 et 2008, ces études ont été les premières à analyser les fondements biologiques du cerveau chimio.
« Il est essentiel de trouver des traitements sûrs qui peuvent sauver le cerveau d’une déficience », a déclaré Noble, « car malgré une sensibilisation et des recherches accrues dans ce domaine, certaines personnes continuent de subir des pertes de mémoire à court terme, des troubles mentaux et des problèmes de concentration. Chez certains patients, les effets s’estompent avec le temps, mais d’autres présentent des symptômes pouvant entraîner une perte d’emploi, une dépression et d’autres événements débilitants. »
Le laboratoire de Noble, dirigé par le chercheur postdoctoral Hsing-Yu Chen, Ph.D., a identifié 27 médicaments qui protégeaient l’O-2A / OPC des effets du tamoxifène. D’autres tests ont abouti à la désignation de l’AZD6244 par d’autres laboratoires comme traitement potentiel du cancer.
Chez des souris co-traitées avec du tamoxifène plus de l’AZD6244, la mort cellulaire dans le corps calleux, la plus grande structure de substance blanche (myélinisée) du cerveau, a été évitée, a rapporté l’article. Pendant ce temps, plusieurs essais cliniques nationaux testent l’innocuité et l’efficacité de l’AZD6244 dans le traitement de plusieurs cancers, du sein et du côlon au mélanome et au poumon.
Les chercheurs étaient également optimistes quant à la découverte que si l’AZD6244 protégeait les cellules du cerveau, il ne protégeait pas non plus les cellules cancéreuses. Les nouveaux composés médicamenteux ont une plus grande valeur s’ils ne compromettent pas les effets des traitements existants, et dans ce cas, a déclaré Noble, les expériences de son laboratoire étaient en accord avec les études d’autres groupes de recherche, qui ont constaté que l’utilisation combinée de l’AZD6244 et de la chimiothérapie améliore le ciblage des cellules cancéreuses.
Dans les travaux futurs, le groupe de Noble prévoit d’identifier la dose d’AZD6244 qui fournit une protection maximale et une perturbation minimale de la différenciation des cellules cérébrales. Leurs recherches ont été soutenues par le Département de la Défense des États-Unis, les Instituts nationaux de la Santé, Susan Komen Race for the Cure et le Carlson Stem Cell Fund.
Il s’agit de la deuxième étude liée au tamoxifène à venir du laboratoire de Noble en 2013. En avril, ils ont montré lors de recherches précliniques qu’ils pouvaient tirer parti des diverses activités cellulaires du médicament afin qu’il puisse agir sur un cancer du sein triple négatif plus agressif. Dans la revue EMBO Molecular Medicine, Noble et Chen ont également rapporté avoir trouvé un composé expérimental qui améliore la capacité du tamoxifène à fonctionner de cette nouvelle manière.