Les spiromètres peuvent être utilisés pour mesurer la fonction pulmonaire, mais les résultats indiquent souvent que les personnes présentant les symptômes de la BPCO sont en bonne santé.Crédit : Jodi Jacobson / Getty
Le pneumologue James Crapo est peut-être semi-retraité, mais cela ne l’a pas empêché d’essayer de révolutionner le domaine de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). À 76 ans, Crapo reste codirecteur d’une étude observationnelle massive sur les fumeurs à travers les États-Unis appelée COPDGene, que lui et ses collègues ont commencée il y a 12 ans au National Jewish Health à Denver, au Colorado. Depuis 2008, les chercheurs de COPDGene ont travaillé à définir le spectre des parcours pathologiques menant à la BPCO en suivant la santé et la génétique de plus de 10 000 fumeurs actuels et anciens. L’objectif principal des chercheurs est de comprendre pourquoi seules certaines personnes développent la maladie. Mais en cours de route, les données les ont amenés à conclure que la définition actuelle de la maladie est beaucoup trop étroite. En ce qui concerne Crapo, il doit être complètement réécrit.
Depuis la fin des années 1990, la BPCO est diagnostiquée selon un ensemble de critères développés par l’Initiative Mondiale pour les Maladies Pulmonaires Obstructives chroniques (GOLD). Les cliniciens basent leurs diagnostics sur les symptômes d’une personne — une toux persistante, une production importante de mucus et un essoufflement — ainsi que sur son exposition à des facteurs de risque tels que le tabagisme et les résultats d’un test de la fonction pulmonaire, appelé spirométrie, qui mesure la quantité d’air qu’une personne peut forcer à sortir. Le score de la fonction pulmonaire doit être inférieur à un certain seuil pour qu’une personne reçoive un diagnostic de BPCO.
La difficulté est qu’il y a un grand nombre de personnes qui présentent les symptômes de la BPCO et des signes évidents d’inflammation des voies respiratoires et de lésions pulmonaires lors de l’imagerie par tomodensitométrie (TDM), mais dont les tests de fonction pulmonaire indiquent qu’elles sont en bonne santé. Au sein de la cohorte de COPDGène, près de 40 % des personnes qui ne répondaient pas à la définition de BPCO lorsqu’elles ont rejoint l’étude présentaient une maladie à un stade avancé cinq ans plus tard1.
« De nombreux fumeurs sont symptomatiques malgré une fonction pulmonaire normale — ils ne devraient pas être considérés comme sains », explique Frits Franssen, médecin respiratoire et chercheur au Centre médical de l’Université de Maastricht aux Pays-Bas. « Nous savons tous qu’il y a des patients qui ont un emphysème assez sévère mais une spirométrie normale, et c’est un défi de classer ces patients. »Sans diagnostic formel de BPCO, ces personnes sont exclues des essais cliniques. Les cliniciens n’ont pas les preuves dont ils ont besoin pour dire à ces patients à quoi s’attendre et pour choisir les meilleurs traitements. Les médecins traitent généralement les symptômes, souvent avec les mêmes médicaments utilisés pour la BPCO, mais sans savoir quel processus biologique ils ciblent ni si les médicaments auront des avantages à long terme.
Crapo pense que la meilleure façon de s’assurer que ces patients sont diagnostiqués et peuvent participer à des essais cliniques est d’introduire de nouveaux sous-types de BPCO. Cela nécessite de nouveaux critères de diagnostic. En novembre 2019, lui et environ 100 autres chercheurs ont proposé un système révisé de diagnostic de la MPOC qui prend en compte l’inflammation pulmonaire et les lésions tissulaires capturées par imagerie par tomodensitométrie, et utilise une définition plus large de la fonction pulmonaire anormale, en plus des critères existants d’antécédents de tabagisme et de symptômes de la maladie2. Les critères élargis augmenteraient de 5 à 10 millions le nombre de personnes diagnostiquées de BPCO aux États-Unis, selon Crapo.
Sans preuves sur la meilleure façon de traiter ces patients, il est peu probable que GOLD adopte les nouveaux critères dans leur intégralité, explique Meilan Han, pneumologue et chercheur à l’Université du Michigan à Ann Arbor qui est à la fois chercheur en COPDGene et membre du comité scientifique de GOLD. Pourtant, la plupart des chercheurs en BPCO en viennent à l’idée qu’il existe un groupe de personnes que la recherche a longtemps négligé. « Nous avons ces patients symptomatiques avec un vrai problème qui n’a pas de nom, qu’ils soient atteints de BPCO ou non », explique Han.
L’étalon-OR
La BPCO a été définie pour la première fois à la fin des années 1950, mais elle a été largement négligée par les chercheurs jusqu’aux années 1990. L’attitude envers les patients était: « arrêtez simplement de fumer », dit Crapo. Les seuls médicaments disponibles ont été empruntés à l’asthme. Ainsi, en 1997, un groupe de chercheurs en pneumologie, ainsi que des représentants de l’Organisation mondiale de la Santé et du National Heart, Lung and Blood Institute des États-Unis, ont créé GOLD pour sensibiliser à la BPCO, normaliser son diagnostic et encourager la recherche sur la prévention et le traitement.
Les spiromètres étaient déjà utilisés à l’époque pour des affections telles que l’asthme, et ils sont devenus l’outil de choix pour déterminer si la respiration d’une personne était obstruée. Un spiromètre est essentiellement un ensemble de tubes fixés à des capteurs qui mesurent le débit d’air. Pour tester la MPOC, on dit à une personne de remplir ses poumons et de respirer de force dans le spiromètre, qui mesure la quantité d’air expulsée.
Pour déterminer si les voies respiratoires d’une personne sont obstruées, les cliniciens comparent la quantité d’air que le patient peut souffler en une seconde, appelée volume expiratoire forcé (VEMS), au volume total d’air qu’il peut expirer, appelé capacité vitale forcée (CVF). Selon GOLD, une personne peut être diagnostiquée avec une BPCO si le rapport VEMS / CVF est inférieur à 0,7, ce qui signifie que la personne expire moins de 70% de l’air dans ses poumons en une seconde.
L’American College of Physicians, la Food and Drug Administration des États-Unis et l’Agence européenne des médicaments ont tous adopté les critères GOLD. Mais Crapo les appelle « les menottes dorées », car le seuil strict de diagnostic exclut deux populations de patients.
Meilan Han (à droite) étudie les différentes formes de maladie pulmonaire obstructive chronique.Crédit: Leisa Thompson / Univ. Le Michigan
Premièrement, il y a ceux qui éprouvent des épisodes de symptômes intenses appelés exacerbations, mais qui réussissent le test de spirométrie avec brio. Han dirige un projet, appelé étude sur les sous-populations et les mesures des résultats intermédiaires dans la MPOC, qui a révélé que ce groupe de personnes présente un épaississement des voies respiratoires lors de la tomodensitométrie et que leurs symptômes sont similaires à ceux observés chez les personnes atteintes de la MPOC de premier ou de deuxième stade 3.
Le deuxième groupe laissé de côté présente également des symptômes, des exacerbations et un faible VEVE1, mais, pour une raison quelconque, le volume pulmonaire total des personnes de ce groupe est également faible, ce qui place leur rapport de spirométrie au-dessus de 0,7. Ceci est appelé spirométrie altérée par rapport préservé, ou prisme. Les personnes touchées sont sujettes à des symptômes tels que l’essoufflement et la toux qui peuvent interférer avec une activité physique normale telle que la marche. Ils ont également un risque de décès plus élevé par rapport aux personnes ayant des valeurs normales de VEMS 1. Les gens peuvent avoir PRISm pour diverses raisons, mais pendant longtemps, on a supposé que la plupart avaient une maladie pulmonaire fibrotique.
L’étude COPDGene a exclu les personnes atteintes d’une maladie pulmonaire fibrotique. Cela a permis aux chercheurs de procéder à une comparaison détaillée à long terme de la santé des fumeurs qui sont tombés dans le groupe PRISm avec ceux qui répondaient aux critères d’OR ou avaient une spirométrie normale. Les participants ont subi des examens cliniques, des tests de spirométrie, des tomodensitogrammes de leurs poumons et des tests sanguins lors d’une évaluation initiale, puis à nouveau cinq ans plus tard. L’objectif était de trouver des gènes ou des caractéristiques cliniques qui pourraient aider à prédire quels fumeurs développeraient la BPCO et à quelle vitesse elle progresserait.
Il s’est avéré que les mesures actuelles basées sur la spirométrie utilisées pour le diagnostic n’étaient pas les prédicteurs les plus puissants de l’aggravation de la maladie et de la mort, explique John Hokanson, responsable de l’épidémiologie pour COPDGene et basé à la Colorado School of Public Health à Aurora. L’analyse de son équipe a révélé que les signes d’emphysème (une affection dans laquelle les sacs aériens des poumons sont endommagés) et d’inflammation des voies respiratoires étaient les meilleurs prédicteurs de la progression de la maladie et de la mortalité4. Plus l’inflammation des voies respiratoires, l’emphysème ou les deux étaient étendus, plus il était probable que la maladie de la personne progresserait ou qu’elle mourrait, quelles que soient les valeurs de spirométrie.
Les personnes présentant des signes d’emphysème avaient tendance à suivre la trajectoire classique de la BPCO: développant d’abord un faible taux de spirométrie mais avec un VEMS 1 normal, puis passant à une maladie à part entière. Cependant, les personnes présentant des signes d’inflammation des voies respiratoires par tomodensitométrie avaient une évolution de la maladie complètement différente. La moitié d’entre eux avaient déjà la MPOC, telle que définie par l’OR. L’autre moitié a commencé avec PRISm et, après cinq ans, près de 30% avaient développé une BPCO de stade 2, 3 ou 4 — en sautant le stade le plus précoce qui serait identifié par spirométrie. Fait important, le prisme chez ces personnes n’était pas le résultat d’une fibrose ou d’une autre condition — une indication que le processus de la maladie qui a conduit à la BPCO était en cours des années avant qu’elles ne reçoivent un diagnostic officiel.
Quand il a vu les données pour la première fois, Crapo a dit à l’équipe d’épidémiologie: « Oh mon dieu, vous venez de changer le diagnostic de BPCO. »Les chercheurs avaient révélé un groupe important de personnes qui ne répondent pas à la définition actuelle de la BPCO, mais qui courent néanmoins un risque élevé de mourir de la maladie. Il pense que ces personnes devraient être identifiées et traitées le plus tôt possible — et que la meilleure façon de le faire est de créer plusieurs catégories de BPCO définies par une combinaison de symptômes, d’imagerie par tomodensitométrie, d’exposition à des facteurs de risque et d’un faible ratio VEV1 ou VEV1: CVF.
Réactions mixtes
Crapo n’est pas le seul à penser que le diagnostic de BPCO nécessite une refonte. « Je n’ai eu aucun mal à trouver 100 autres auteurs à mettre sur le papier « , dit-il. Mais il existe des doutes quant à savoir si la proposition de la COPDGene est la meilleure voie à suivre.
Même certains coauteurs de la proposition soulignent qu’elle doit être affinée. « Je ne pense pas que nos critères de diagnostic proposés soient la meilleure classification ultime », explique Edwin Silverman, pneumologue à l’hôpital Brigham and Women’s de Boston, dans le Massachusetts, et codirecteur de COPDGene. Au fur et à mesure que l’équipe de COPDGene en apprendra plus sur la biologie derrière les modèles qu’elle voit, dit-il, son schéma sera mis à jour.
Han dit qu’elle n’est pas convaincue que les voies d’inflammation des voies respiratoires et d’emphysème engloberont toutes les personnes atteintes de BPCO. La relation entre chaque voie et le risque de mortalité est statistiquement complexe et repose sur des données provenant de personnes aux États—Unis âgées de 45 ans ou plus qui ont fumé beaucoup — au moins un paquet de cigarettes par jour – pendant au moins une décennie et souvent beaucoup plus longtemps. On ne sait pas si les critères proposés par Crapo fonctionneraient bien dans d’autres groupes, y compris les 10 à 20% de personnes atteintes de BPCO qui n’ont jamais fumé.
Sur ce point, Crapo et Hokanson sont encouragés par les données d’autres études de population à long terme qui ont inclus des non-fumeurs. Une analyse d’une étude de population portant sur près de 5 500 fumeurs et non-fumeurs âgés de 45 ans et plus aux Pays-Bas a montré que la moitié des personnes atteintes de PRISm ont progressé vers la BPCO en quatre ans et demis5. « En ce qui concerne PRISm, nous reproduisons entièrement les résultats », explique l’auteur principal Guy Brusselle, médecin respiratoire à l’Hôpital universitaire de Gand en Belgique. Son équipe analyse actuellement les images de tomodensitométrie d’un sous-ensemble de participants à l’étude néerlandaise pour voir si elle peut également reproduire les résultats de la COPDGène sur les voies d’inflammation des voies respiratoires et d’emphysème.
Pendant ce temps, l’équipe de Hokanson analyse la troisième vague de données de cohorte de copdgènes et constate que dix ans après le début de l’étude, l’inflammation des voies respiratoires et l’emphysème sont toujours de puissants prédicteurs de la progression de la maladie et de la mortalité. L’équipe a également constaté que deux signatures génétiques liées à la BPCO s’alignent parfaitement avec les deux voies de la maladie. Pour Hokanson, c’est une preuve solide que ce sont de véritables processus biologiques qui conduisent à la BPCO, mais il reconnaît qu’il reste encore beaucoup de lacunes à combler.
Certains critiques soutiennent que la proposition de COPDGene n’est tout simplement pas pratique. Franssen affirme que le recours à l’imagerie par tomodensitométrie le rend infaisable en dehors des pays à revenu élevé. « Cela entre vraiment en conflit avec l’idée de base de l’OR, selon laquelle il devrait être simple et applicable partout dans le monde », dit-il. Cependant, d’autres soutiennent que l’imagerie par tomodensitométrie est de plus en plus répandue, en particulier dans le cadre des programmes de dépistage du cancer du poumon.
Brusselle voit des avantages considérables pour le développement de médicaments qui pourraient provenir de l’expansion de l’utilisation de la technologie dans le diagnostic. Le simple fait de trier les personnes en deux groupes généraux de BPCO à dominante inflammatoire des voies respiratoires ou à dominante emphysème signifierait des essais cliniques plus ciblés, qui sont très nécessaires dans un domaine en proie à l’échec. En tant que clinicien, cependant, il ne pense pas que le programme COPDGene offre beaucoup pour les soins aux patients. Il est basé sur le risque statistique et comprend huit classifications telles que la BPCO possible ou probable. « Vous ne pouvez pas dire à un patient: « vous avez probablement une BPCO » », explique Brusselle. « Nous avons besoin d’autres termes. »
Manque de preuves
Crapo avait prévu de plaider en faveur de la révision des critères de diagnostic lors d’une réunion de l’American Thoracic Society en mai. Cependant, la réunion a été annulée en raison de la pandémie de COVID-19, et on ne sait pas actuellement quand des questions comme celles-ci seront discutées.
Han a déjà informé le comité scientifique GOLD des données sur la COPDGène lors de la réunion de la Société respiratoire européenne en septembre dernier, et elle soupçonne qu’elle cherchera des moyens formels de définir les groupes de patients qui ne répondent pas aux critères de spirométrie mais qui sont à risque de BPCO ou présentent des symptômes similaires à ceux de la BPCO.
David Halpin, médecin consultant au Royal Devon and Exeter Hospital, au Royaume—Uni, qui siège au comité scientifique et au conseil d’administration de GOLD, dit qu’il ne pense pas qu’il y ait suffisamment de données sur ces patients pour attribuer des diagnostics formels – en particulier parce que GOLD ne peut pas leur recommander des traitements fondés sur des preuves. « Nous aimerions savoir comment les traiter au mieux, mais sans aucune preuve, nous ne pouvons pas faire de recommandations », dit-il.
Han dit que cela met l’OR dans une situation de catch-22: l’organisation ne peut pas recommander de traitements pour ces patients sans preuves d’essais cliniques, mais sans noms pour ces conditions, il n’existe aucun cadre réglementaire pour que de tels essais aient lieu, et les compagnies pharmaceutiques hésitent à entrer dans l’espace. Pour aider à combler le manque de preuves, Han et ses collègues recrutent des patients symptomatiques avec des résultats de spirométrie normaux pour vérifier si une combinaison de deux bronchodilatateurs — un médicament qui détend le muscle pulmonaire et élargit les voies respiratoires — réduit leurs symptômes et améliore leur qualité de vie. Il n’y a pas d’essais de médicaments en cours pour les personnes atteintes de PRISm.
Crapo dit que les personnes atteintes de PRISm dans la cohorte de COPDGène qui reçoivent un traitement ont tendance à obtenir des scores plus élevés sur les échelles de qualité de vie, mais les chiffres sont faibles et l’étude n’est pas conçue pour tester les interventions. Il espère que sa proposition encouragera les sociétés pharmaceutiques à commencer à étudier ces patients de manière plus systématique et a rencontré des chercheurs de l’industrie pour offrir des conseils sur la conception de tels essais.
Crapo sait qu’il est peu probable que l’OR modifie immédiatement les critères de diagnostic de la BPCO, voire pas du tout. Et il est conscient que les critères proposés doivent être affinés et étudiés plus avant. Mais il croit fermement qu’attendre que la fonction pulmonaire diminue avant de poser un diagnostic attend trop longtemps. « Chaque patient PRISm a un risque élevé de progression et de mortalité », dit-il. « Cela doit être reconnu. »