Syndrome de Simpson-Golabi-Behmel
En contraste frappant avec les syndromes humains qui produisent des reins sous-développés, les patients atteints du syndrome de Simpson-Golabi-Behmel (SGBS; OMIM 312879) développent une dysplasie kystique rénale à partir de la prolifération des uretères et des canaux collecteurs. Ce syndrome lié à l’X est causé par des mutations du gène glypican-3 (GPC3), qui code pour un protéoglycane de sulfate d’haparane.215 Ces mutations sont typiquement des microdélétions englobant un ou plusieurs des huit exons et on prévoit qu’elles ne produiront aucune protéine fonctionnelle. La perte d’expression de la GPC3 provoque une croissance excessive au-dessus du 97e centile, une grande taille, un visage « grossier », des mamelons surnuméraires, des malformations cardiaques congénitales, une hypotonie musculaire généralisée et une MCDK. Il existe un risque accru de néoplasie dans la petite enfance, en particulier la tumeur de Wilms.Les protéoglycanes de sulfate d’haparane de surface cellulaire 216 comme le GPC3 sont bien connus pour leur rôle dans le contrôle de la croissance en agissant comme co-récepteurs pour la signalisation du facteur de croissance (voir Fig. 5-5).217
La perte de Gpc3 chez la souris résume certaines des principales caractéristiques des SGB, y compris la prolifération et les reins dysplasiques kystiques.218 Le développement des reins est accéléré à un stade précoce lorsque les souris Gpc3-null présentent des reins plus gros avec un nombre accru de branches de bourgeons urétéraux. La formation correcte de structures mésenchymateuses se condense aux sites des extrémités des bourgeons urétéraux et les reins semblent matures pour leur âge gestationnel. La prolifération du rein semble être entraînée par une prolifération accrue du bourgeon urétéral, en ce sens que le niveau de prolifération des cellules mésenchymateuses ne diffère pas des reins de type sauvage. Plus tard dans le développement (E16.5), lorsque le rein aurait dû s’organiser en compartiments cortex et médullaires, les reins mutants ne contiennent aucun système de collecte médullaire reconnaissable. Au lieu de cela, de nombreux kystes occupent l’espace médullaire, qui dégénère rapidement en raison d’une augmentation de la mort cellulaire par apoptose.219 La prolifération de l’uretère et la formation de kystes médullaires semblent être un effet autonome de la perte de Gpc3 dans les canaux collecteurs, bien qu’elle soit également exprimée dans le mésenchyme métanéphrique.218
SGBS présente une forte similitude avec un autre syndrome de prolifération, Beckwith-Wiedemann (OMIM 130650), qui est associé à la perte d’empreinte de plusieurs gènes, dont le facteur de croissance analogue à l’insuline IGF2 (examiné dans Li et al220). Ce syndrome entraîne également une hypertrophie des reins et une tumeur de Wilms; par conséquent, l’étiologie du SGBS a été initialement supposée être liée à la signalisation IGF2. Il a été proposé que GPC3 serve de régulateur négatif de la signalisation IGF2 en rivalisant pour la liaison de l’IGF2 avec son récepteur.215 En l’absence de GPC3, la signalisation de l’IGF2 serait améliorée et la prolifération se produirait dans un paradigme similaire à celui des souris surexprimant l’IGF2.221 Cependant, de nombreuses études ont contredit cette hypothèse en démontrant que la GPC3 n’affecte pas directement la voie de signalisation de l’IGF.218 222 223 Au lieu de cela, il semble moduler d’autres voies de signalisation importantes pour le développement rénal.
La signalisation du facteur de croissance par des protéines médiées par le sulfate d’haparane comme la Gpc3 est critique pour le développement rénal, car une souris knockout pour une enzyme catalysant la formation de protéoglycanes de sulfate d’haparane, la haparan sulfate-2-sulfotransférase, présente une agénésie rénale bilatérale.224 L’uretère se développe et envahit le mésenchyme métanéphrique mais ne se ramifie pas. Ce phénotype pourrait être médié en partie par l’interaction de la signalisation Gpc3 et FGF.223 À l’appui de cela, les souris Fgf10-null présentent une dysplasie médullaire.225 Alors qu’il a été démontré que la plupart des protéines contenant du sulfate d’haparane activent la signalisation Fgf, Gpc1 peut inhiber la signalisation Fgf d’une manière dépendante du sulfate d’haparane.226 Par conséquent, un mécanisme similaire suggérerait que la perte de Gpc3 dans les SGB augmenterait la signalisation des Fgf et favoriserait davantage la croissance et la ramification de l’uretère. Cela semble probable, car l’ajout d’un Fgf similaire, Fgf7, aux explants rénaux Gpc3-null E12.5 stimule la formation du point de ramification de l’uretère quatre fois plus que le type sauvage.219 Ainsi, la prolifération de l’uretère et la formation de kystes chez les patients atteints de SGBS peuvent provenir, en partie, d’une augmentation de la signalisation des FGF.
Un autre facteur de croissance probablement affecté chez les patients atteints de SGBS est la famille des protéines morphogénétiques osseuses (BMP). La perte d’une copie du gène Bmp4 provoque un phénotype dysplasique médullaire similaire à SGBS, 227 et la combinaison de ces souris avec un allèle nul Gpc3 entraîne des défauts des membres plus graves et plus pénétrants que l’on ne voit chez aucun des deux mutants individuellement.228 explants rénaux embryonnaires et cultures de cellules de canaux collecteurs de souris nulles de Gpc3 ne sont plus capables de répondre correctement aux Pgb, ce qui corrobore l’idée que la Gpc3 est impliquée dans la voie de signalisation des Pgb.219 La perte d’une copie d’un gène Bmp similaire, Bmp2, associée à l’allèle Gpc3-null entraîne une augmentation synergique de la prolifération des bourgeons urétéraux.229 Chez ces souris, la perte de Gpc3 diminue les niveaux de Smad1 phosphorylé récepteur, suggérant que Gpc3 active la voie Bmp au niveau de l’interaction ligand-récepteur. Ces données impliquent que l’hypothèse selon laquelle les glypicans agissent en tant que co-récepteurs pour favoriser la signalisation de la Bmp chez la Drosophile peut également être vraie pour le rein des vertébrés.230
Il a également été démontré que les Glypicans régulent les systèmes de signalisation Wnt et hedgehog chez la Drosophile.231,232 Le système de signalisation Wnt est affecté chez la souris Gpc3-null, et la surexpression de Gpc3 dans les cellules du mésothéliome a l’effet inverse.233 Il est tentant de spéculer que Gpc3 module l’activité Wnt11 dans les extrémités de l’uretère ramifié pour contrôler la croissance et la ramification comme il le fait lors du contrôle de la polarité cellulaire chez le poisson zèbre.234 Un mécanisme d’action tout aussi probable est que la Gpc3 participe à la signalisation du hérisson. Le facteur de croissance sonic hedgehog est fortement exprimé dans les canaux collecteurs médullaires, et la délétion Shh provoque une perturbation similaire de la maturation de la moelle rénale.100 La Drosophile glypicane est requise pour la transduction du signal de hérisson en amont ou au niveau du récepteur; par conséquent, il est possible qu’une signalisation déficiente du hérisson entre l’uretère et le mésenchyme médullaire déclenche l’apoptose et la formation de kystes dans la moelle des patients atteints de SGBS.219,235