Résumé
La méningite aseptique induite par un médicament est un diagnostic rare mais difficile, le plus souvent signalé avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens et des antibiotiques. Le triméthoprime / sulfaméthoxazole est un sulfonamide largement utilisé en pratique clinique pour le traitement et la prophylaxie de diverses infections. La méningite aseptique induite par un médicament, lorsqu’elle est observée avec le triméthoprime / sulfaméthoxazole, survient principalement chez les patients présentant un certain degré de compromission immunitaire et est moins fréquente chez les personnes immunodéprimées. Le patient présente souvent les symptômes classiques de la méningite. Un diagnostic précoce est important, car l’arrêt de l’antibiotique entraîne une amélioration clinique rapide. La méningite aseptique induite par le triméthoprime / sulfaméthoxazole a été sous-signalée au programme FDA / MED-WATCH. Nous rapportons ici deux cas de triméthoprime / sulfaméthoxazole: un individu immunodéprimé et un individu immunodéprimé, qui présentaient tous deux des signes de méningite et un bilan infectieux négatif. Le triméthoprime / sulfaméthoxazole est une réaction indésirable rare et mystérieuse à un antibiotique couramment utilisé. Il doit être pris en compte dans le diagnostic différentiel des patients présentant des signes et symptômes aigus de méningite, en particulier après l’élimination des causes infectieuses.
1. Introduction
La méningite est une affection inflammatoire des méninges généralement causée par une infection virale ou bactérienne. Il est important de différencier l’étiologie de la méningite en aseptique et bactérienne en raison des différences de gravité de la maladie, des modalités de traitement et des implications pronostiques. La méningite aseptique fait référence à une inflammation méningée qui n’est pas causée par une infection bactérienne, comme en témoigne la culture bactérienne négative du liquide céphalo-rachidien (LCR). Les médicaments, les virus et les tumeurs malignes sont des causes connues de méningite aseptique. La méningite aseptique induite par les médicaments (DIAM) est une réaction indésirable rare et mystérieuse à certains médicaments, le plus souvent les AINS et les antibiotiques. Triméthoprime / sulfaméthoxazole (TMP-SMX) est une combinaison d’antibiotiques largement utilisée pour la prophylaxie et le traitement des infections. TMP-SMX a une excellente pénétration des tissus dans, par exemple, les os, la prostate et le système nerveux central (SNC). Des réactions rares mais parfois mortelles se sont produites avec l’utilisation de sulfamides. Ces réactions, parmi beaucoup d’autres, incluent la méningite aseptique. DIAM observé avec TMP-SMX survient principalement chez les patients présentant un certain degré de compromission immunitaire résultant du VIH / SIDA, d’une transplantation d’organes, d’une maladie vasculaire du collagène et d’une tumeur maligne. Ceci est logique car ces personnes sont beaucoup plus susceptibles d’avoir besoin de TMP-SMX pour la prophylaxie ou le traitement que les jeunes individus immunocompétents où le DIAM de TMP-SMX est rarement observé. Nous rapportons ici deux cas de méningite aseptique induite par la TMP-SMX (TSIAM) chez des hôtes immunodéprimés et immunodéprimés, respectivement.
2. Cas 1
Une femme de 26 ans sans antécédents médicaux significatifs s’est présentée au service des urgences avec un mal de tête sévère et de la fièvre pendant 2 jours. La douleur était située au sommet de sa tête et irradiait jusqu’à son cou. À l’examen, elle était en grande détresse à cause du mal de tête, était tachycardiaque et avait une fièvre de 101,1 ° F. Elle avait une rigidité nucale et le signe de Kernig était positif. Le reste de l’examen physique était normal. Les données de laboratoire ont révélé un nombre de globules blancs (WBC) de 6000 / cm3, un hématocrite de 38,8% et une chimie sanguine normale. Le dépistage de la toxicologie urinaire, l’analyse d’urine et la culture d’urine étaient négatifs. Une radiographie thoracique était normale, l’électrocardiogramme montrait une tachycardie sinusale et une tomodensitométrie non contrastée de la tête était normale. Elle a subi une ponction lombaire et a commencé à recevoir de la vancomycine intraveineuse (IV) empirique, de la ceftriaxone et de l’acyclovir pour une éventuelle méningite bactérienne sur la base des antécédents et de l’examen. L’analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR) a montré 51 mg/ dL de glucose, 110 mg/ dL de protéines, 152 mg/µL de WBC, 2 / µL de globules rouges, 16% de monocytes et 28% de neutrophiles polysegmentés. La coloration de gramme du LCR n’a montré aucune cellule polymorphonucléaire (PMN), peu de cellules mononucléées et aucune bactérie. La culture du LCR et la réaction en chaîne par polymérase (PCR) du virus de l’herpès Simplex étaient négatives. Une consultation sur les maladies infectieuses a été demandée. Lors d’un interrogatoire plus approfondi, elle a donné une histoire d’utilisation de TMP-SMX pour une infection URINAIRE avant son admission. Après avoir terminé le cours de trois jours de TMP-SMX, elle avait développé des maux de dos suivis de maux de tête sévères et de fièvre. Compte tenu de sa présentation clinique, du manque de preuves d’une étiologie infectieuse dans les études sur le LCR et de la relation temporelle avec l’utilisation de TMP-SMX, un diagnostic de méningite aseptique a été posé. Les antibiotiques intraveineux ont été arrêtés selon les recommandations de l’ID et ses symptômes ont complètement disparu avec des soins de soutien. Elle a été renvoyée chez elle dans un état stable après trois jours et on lui a conseillé d’éviter le TMP-SMX à l’avenir.
3. Cas 2
Un homme de 48 ans ayant 20 ans d’antécédents d’infection par le VIH s’est présenté à notre urgence avec un mal de tête et une raideur de la nuque pendant cinq jours. Le patient a également signalé de la fièvre, une photophobie, des myalgies diffuses et des arthralgies. Il a nié les changements de vision, l’ataxie, l’aphasie, la toux, la diarrhée, les contacts malades et les voyages récents. Le patient avait repris un traitement antirétroviral (Étravirine 200 mg BID, Raltégravir 400 mg BID, Ritonavir 100 mg BID et Darunavir 600 mg BID) quatre semaines plus tôt après une interruption d’un an. Un comprimé prophylactique TMP-SMX double concentration (800 mg / 160 mg) par jour et 12 000 mg d’azithromycine par semaine avaient également été initiés à ce moment-là. Sa charge virale VIH-1 la plus récente était de 80 000 copies / mL et le nombre de cellules CD4 était de 58 / µL. Lors de la présentation, le patient était en grande détresse en raison du mal de tête et de la photophobie. La température à l’admission était de 100,1 ° F avec une fréquence cardiaque de 90 / min. Lors de l’examen physique, le patient présentait une rigidité nucale ainsi que des signes positifs de Kernig et de Brudzinski. Le reste de l’examen physique était banal.
L’analyse du LCR a montré un WBC de 11 / µL, avec 49% de lymphocytes, 28% de monocytes et 16% de PMNs. Le glucose était de 60 mg / dL, les protéines de 79 mg / dL et la coloration de gram était négative. La tomodensitométrie et l’IRM du cerveau étaient normales. L’antigène cryptococcique dans le LCR, la PCR de Toxoplasma dans le LCR et les IgM / IgG dans le sang, le TAAN du CMV dans le LCR et le sang, le TAAN à panel viral respiratoire étendu via un écouvillon nasal (composé de la grippe A et de la grippe B, du Parainfluenza 1-3, du VRS, du Métapneumovirus humain, du Rhinovirus et de l’Adénovirus), la PCR du virus JC dans le LCR et le TAAN d’Entérovirus dans le LCR ont été effectués pour exclure d’autres infections chez ce patient immunodéprimé et sont retournés négatifs. Toutes les autres études de laboratoire étaient négatives, y compris les hémocultures. Le patient a commencé empiriquement à recevoir de l’acyclovir IV, de la ceftriaxone et de la vancomycine à l’urgence, mais il est passé de la ceftriaxone à la céfépime conformément à la recommandation de l’ID. Il avait également besoin de plusieurs doses d’hydromorphone intraveineux pour ses maux de tête. Au troisième jour de l’hospitalisation, l’acyclovir IV, le céfépime et la vancomycine avaient été arrêtés. Sur la base de la présentation clinique et des résultats de laboratoire qui parlaient de méningite bactérienne, un diagnostic de méningite aseptique a été posé. Comme il n’y avait aucune preuve d’une cause infectieuse, TMP-SMX a été arrêté au quatrième jour d’hospitalisation en raison de la crainte d’un éventuel DIAM et de l’ajout récent de TMP-SMX par son fournisseur de VIH.
Le patient a signalé une amélioration de la photophobie, des maux de tête et de la raideur de la nuque le lendemain. Il a été libéré le cinquième jour d’hospitalisation. Lors du suivi une semaine après la sortie, le patient a signalé une résolution complète des symptômes.
4. Discussion
Les deux patients présentés ici étaient sous TMP-SMX pour le traitement d’une infection urinaire et d’une prophylaxie PCP, respectivement. La méningite aseptique induite par TMP-SMX est un diagnostic rare mais important et souvent difficile.
La combinaison TMP-SMX a été approuvée par la Food and Drug Administration des États-Unis en 1973. Il a été approuvé en tant qu’association médicamenteuse fixe compte tenu de l’effet synergique des 2 médicaments produisant un blocage séquentiel de la dihydrofolate réductase microbienne. Chaque médicament est largement distribué dans le corps et peut être détecté dans la plupart des tissus, y compris le LCR. La demi-vie sérique de TMP est de 8 à 10 heures et celle de SMX est de 10 heures. TMP-SMX est largement utilisé en pratique clinique en raison de son faible coût et de son efficacité dans le traitement des infections courantes telles que les infections urinaires, la diarrhée du voyageur et les infections de la peau et des tissus mous à Staphylocoque doré résistant à la méthicilline. L’utilisation de cet antibiotique pour le traitement et la prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PJP) a augmenté avec l’augmentation de l’infection par le VIH. Il présente l’avantage supplémentaire de fournir une protection contre l’infection et la réactivation de Toxoplasma gondii, la pneumonie bactérienne, les infections urinaires et Nocardia, les légionelles et les infections à Listeria. Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés de TMP-SMX sont des troubles gastro-intestinaux et des éruptions cutanées.
Le premier cas documenté de DIAM a été rapporté par Widener et Littman en 1978 chez une jeune femme atteinte de lupus disséminé sous traitement par l’ibuprofène. Kremer et coll. en 1983, un cas de DIAM a été signalé chez une femme auparavant en bonne santé qui a développé des maux de tête, des douleurs au cou, des nausées et des vomissements 3 heures après avoir pris sa première dose de TMP-SMX. Les classes de médicaments les plus fréquemment rencontrées dans DIAM comprennent les AINS, les antibiotiques (avec TMP-SMX, les plus fréquemment rapportés), les antiépileptiques et les agents immunosuppresseurs / immunomodulateurs (tableau 1). Smilack a examiné quarante et un cas signalés de TSIAM et a constaté une prédominance de patientes et de patients atteints de maladies auto-immunes. Six cas sur quarante et un étaient sous TMP-SMX pour la prophylaxie de la PJP.
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| Adapted from Morís and Garcia-Monco 2014. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
L’utilisation fréquente de TMP-SMX prophylactique chez les patients infectés par le VIH augmente la probabilité de TSIAM dans cette population. Ce diagnostic clinique doit être inclus dans la liste des possibilités de diagnostic envisagées chez les personnes infectées par le VIH présentant des symptômes de méningite. La méningite due au cryptocoque, à la coccidioïdomycose, à l’histoplasmose ou à une autre infection fongique représente un événement déterminant pour le SIDA et survient généralement avec un très faible nombre de CD4. Le patient discuté ici avait un taux de CD4 de 58 / µL, ce qui rendait possible une étiologie fongique telle que celles énumérées ci-dessus, mais toutes les étiologies infectieuses ont été exclues lors de son bilan avant la conclusion qu’il avait TSIAM.
TSIAM a été bien rapporté dans la littérature avec plus de 33 rapports de cas et 41 patients documentés. Cependant, l’incidence et le mécanisme pathogène de cette maladie sont encore incertains. L’incidence reste inconnue car la plupart des cas ne sont pas signalés et beaucoup restent non reconnus. Il ne semble pas être lié à la dose ou au temps. Le mécanisme de réaction ne rentre pas dans la classification typique de Gell et Coombs, bien qu’il représente probablement une réaction d’hypersensibilité à médiation immunitaire. Il a été observé que des intervalles plus courts entre l’ingestion et l’apparition des symptômes se produisent lors d’expositions répétées, ce qui favorise un mécanisme allergique. Une réponse médiée par lesgE est moins probable en l’absence de découverte typique d’urticaire, d’œdème de quincke ou de bronchospasme et en raison de l’absence de réponse immédiate. Les mécanismes possibles incluent donc une réaction d’hypersensibilité non immédiate, une toxicité directe du médicament et un dépôt de complexe immunitaire. Antonen et coll. suggéré IL-6 comme médiateur possible.
Les symptômes de DIAM comprennent généralement des maux de tête légers, une fièvre de bas grade, une photophobie et une raideur de la nuque, bien qu’un compromis hémodynamique et une insuffisance respiratoire nécessitant une intubation et une admission à l’unité de soins intensifs aient été rapportés. Les symptômes décrits peuvent survenir chez les patients naïfs de TMP-SMX ainsi que chez les utilisateurs précédents. Ces symptômes peuvent survenir des heures à des semaines après l’administration du médicament. L’analyse du LCR suggérant une méningite induite par la TMP-SMX comprend une pléocytose neutrophile et une protéine légèrement élevée ainsi qu’un glucose normal et une coloration de gram négative. L’imagerie du cerveau est normale dans la plupart des cas rapportés. Les patients s’améliorent généralement dans les 2 à 3 jours suivant l’arrêt de l’antibiotique, ce qui correspond à entre 5 et 7 demi-vies du médicament, point auquel 95 à 99% du médicament a été éliminé. Le traitement consiste à retirer le médicament et les soins de soutien. Cependant, comme les symptômes et les résultats de laboratoire ne sont pas distinguables de la méningite bactérienne partiellement traitée, la plupart des patients présentant des symptômes de méningite sont traités avec des antibiotiques intraveineux d’une autre classe et des antiviraux en attendant les résultats des études bactériennes et virales. La résolution complète des symptômes sans rechute après l’arrêt des antibiotiques exclut la méningite partiellement traitée.
La méningite aseptique induite par un médicament est donc un diagnostic d’exclusion, posé après l’exclusion des causes infectieuses. Une relation temporelle entre l’utilisation du médicament et l’apparition ultérieure des symptômes méningés, la culture négative du LCR et la résolution des symptômes après le sevrage du médicament sont les clés du diagnostic. Il est important de noter que les symptômes peuvent prendre des jours à se développer après la première exposition au médicament. En fait, certains patients tolèrent initialement le médicament incriminé sans complications. Des expositions répétées au médicament, cependant, démontreront toujours une apparition plus rapide des symptômes, généralement en quelques heures. Ainsi, un diagnostic définitif peut être posé, si nécessaire, avec un réallenge médicamenteux dans un cadre contrôlé.
La reconnaissance et le diagnostic de la méningite induite par la TMP-SMX sont importants, car ils peuvent être traités par le retrait du médicament et la récidive est ainsi évitée. Le résultat est généralement bon, généralement sans séquelles à long terme. La récupération est complète la plupart du temps dans les 3 à 11 jours, même dans le cas des symptômes les plus graves.
5. Conclusion
Il devrait y avoir un indice élevé de suspicion de DIAM chez tous les patients présentant des symptômes de méningite et une culture de LCR négative. Il faut obtenir des antécédents médicaux soigneux, y compris la relation temporelle entre la consommation de drogues et l’apparition des symptômes. La pléocytose neutrophile et les cultures négatives sont essentielles au diagnostic. Les symptômes disparaissent généralement rapidement une fois que l’agent incriminé a été retiré. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour identifier le mécanisme de TSIAM et identifier les facteurs qui augmentent le risque de réaction.
Intérêts concurrents
Les auteurs déclarent qu’ils n’ont pas d’intérêts concurrents.