A COPD diagnosztikai kritériumainak újradefiniálása

James Crapo pulmonológus félig nyugdíjas lehet, de ez nem akadályozta meg abban, hogy megpróbálja forradalmasítani a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) területét. 76 éves korában Crapo továbbra is a COPDGene nevű dohányzókkal kapcsolatos hatalmas megfigyelési tanulmány társigazgatója, amelyet kollégáival 12 évvel ezelőtt indított a National Jewish Health-ben Denverben, Colorado-ban. 2008 óta a COPDGene kutatói több mint 10 000 jelenlegi és korábbi dohányos egészségi állapotának és genetikájának nyomon követésével dolgoztak azon, hogy meghatározzák a COPD-hez vezető betegségek spektrumát. A kutatók fő célja annak megértése, hogy miért csak néhány embernél alakul ki a betegség. De az út mentén az adatok arra a következtetésre jutottak, hogy a betegség jelenlegi meghatározása túl szűk. Ami a Crapo-t illeti, teljesen át kell írni.

az 1990-es évek vége óta a COPD-t a krónikus obstruktív tüdőbetegség (GOLD) globális kezdeményezése által kidolgozott kritériumok alapján diagnosztizálták. A klinikusok diagnózisaikat egy személy tüneteire alapozzák — tartós köhögés, nehéz nyálkahártya — termelés és légszomj -, valamint olyan kockázati tényezőknek való kitettségük, mint a dohányzás és a légzésfunkció tesztjének eredményei, az úgynevezett spirometria, amely azt méri, hogy mennyi levegőt tud egy személy kiszorítani. A tüdőfunkció pontszámának egy bizonyos küszöb alatt kell lennie ahhoz, hogy a COPD-t diagnosztizálják.

a nehézség az, hogy a komputertomográfiás (CT) képalkotásban nagyszámú ember van, akiknek a COPD tünetei és a légúti gyulladás és a tüdőkárosodás egyértelmű jelei vannak, de akiknek tüdőfunkciós tesztjei azt mutatják, hogy egészségesek. A COPDGene kohorszon belül azoknak az embereknek közel 40%-A, akik nem feleltek meg a COPD definíciójának, amikor csatlakoztak a vizsgálathoz, öt évvel később késői stádiumú betegségben szenvedtek1.

“sok dohányos tünetmentes a normális tüdőfunkció ellenére — nem szabad egészségesnek tekinteni” – mondja Frits Franssen, a holland Maastrichti Egyetem Orvosi Központjának légúti orvosa és kutatója. “Mindannyian tudjuk, hogy vannak olyan betegek, akiknek meglehetősen súlyos emphysema van, de normális spirometriájuk van, és kihívást jelent ezeknek a betegeknek a besorolása.”A COPD hivatalos diagnózisa nélkül ezek az emberek kimaradnak a klinikai vizsgálatokból. A klinikusok nem rendelkeznek olyan bizonyítékokkal, amelyekre szükségük van ahhoz, hogy elmondják az ilyen betegeknek, hogy mit várhatnak el, és hogy kiválasszák a legjobb kezeléseket. Az orvosok általában kezelik a tüneteket, gyakran ugyanazokkal a gyógyszerekkel, amelyeket a COPD-hez használnak, de anélkül, hogy tudnák, milyen biológiai folyamatot céloznak meg, vagy hogy a gyógyszereknek hosszú távú előnyei lesznek-e.

Crapo úgy véli, hogy a legjobb módja annak, hogy ezeket a betegeket diagnosztizálják és részt vegyenek a klinikai vizsgálatokban, a COPD új altípusainak bevezetése. Ez új diagnosztikai kritériumokat igényel. 2019 novemberében ő és mintegy 100 másik kutató javaslatot tett a COPD diagnózisának felülvizsgált rendszerére, amely figyelembe veszi a CT képalkotással rögzített tüdőgyulladást és szövetkárosodást,és a kóros tüdőfunkció tágabb meghatározását használja, a dohányzás és a betegség tüneteinek meglévő kritériumai mellett. 2. A kibővített kritériumok 5-10 millióval növelnék a COPD-vel diagnosztizált emberek számát az Egyesült Államokban-mondja Crapo.

anélkül, hogy bizonyíték lenne arra, hogyan lehet a legjobban kezelni ezeket a betegeket, nem valószínű, hogy az arany teljes mértékben elfogadja az új kritériumokat-mondja Meilan Han, a Michigani Egyetem pulmonológusa és kutatója Ann Arborban, aki Copdgén kutató és a GOLD Tudományos Bizottságának tagja. Ennek ellenére a legtöbb COPD-kutató arra a gondolatra jut, hogy van egy olyan embercsoport, amelyet a kutatás már régóta figyelmen kívül hagyott. “Ezek a tüneti betegek valódi problémával rendelkeznek, amelynek nincs neve, függetlenül attól, hogy COPD-vel rendelkeznek-e vagy sem” – mondja Han.

az arany standard

a COPD-t először az 1950-es évek végén határozták meg, de a kutatók az 1990-es évekig nagyrészt elhanyagolták. a betegekhez való hozzáállás “csak hagyja abba a dohányzást” – mondja Crapo. Az egyetlen rendelkezésre álló gyógyszert az asztmából kölcsönözték. Így 1997-ben egy pulmonológiai kutatócsoport, valamint az Egészségügyi Világszervezet és az amerikai Nemzeti Szív -, Tüdő-és Vérintézet képviselői létrehozták a GOLD-ot, hogy felhívják a figyelmet a COPD-re, egységesítsék annak diagnózisát, és ösztönözzék a megelőzésre és a kezelésre irányuló kutatásokat.

a Spirométereket már abban az időben használták olyan állapotokra, mint az asztma, és a választott eszköz lett annak megállapítására, hogy az ember légzése akadályozott-e. A spirométer lényegében olyan csövek halmaza, amelyek érzékelőkhöz vannak rögzítve, amelyek mérik a légáramlást. A COPD teszteléséhez egy személynek meg kell töltenie a tüdejét, és erőteljesen lélegeznie kell a spirométerbe, amely méri a kilökődött levegő mennyiségét.

annak megállapításához, hogy egy személy légutai el vannak-e zárva, a klinikusok összehasonlítják azt a levegőmennyiséget, amelyet a beteg egy másodperc alatt kifújhat, úgynevezett kényszerített kilégzési térfogat (FEV1), a kilégzésre képes levegő teljes térfogatával, amelyet kényszerített vitális kapacitásnak (FVC) neveznek. GOLD szerint egy személy COPD-vel diagnosztizálható, ha a FEV1 és az FVC aránya 0,7 alatt van — vagyis a személy a tüdejében lévő levegő kevesebb mint 70% – át kilégzi egy másodperc alatt.

az American College of Physicians, az US Food and Drug Administration és az Európai Gyógyszerügynökség mind elfogadta az arany kritériumokat. De Crapo “arany bilincsnek” nevezi őket, mert a diagnózis szigorú levágása kizárja a betegek két populációját.

először is vannak olyanok, akik intenzív tünetek epizódjait tapasztalják, amelyeket exacerbációknak neveznek, de a spirometriai tesztet repülő színekkel teljesítik. A Han egy subpopulations and intermediate outcome measures in COPD (subpopulations and intermediate outcome measures in COPD tanulmány) nevű projektet vezet, amely megállapította, hogy ennek az embernek a légutak megvastagodása van a CT – vizsgálatokon, és tüneteik hasonlóak az első vagy második stádiumú COPD3-ban szenvedőknél tapasztaltakhoz.

a második csoport kimaradt is tünetei, exacerbációk és alacsony FEV1, de bármilyen okból, a teljes tüdő térfogata az emberek ebben a csoportban is alacsony, amivel a spirometria Arány 0,7 fölé. Ezt nevezik megőrzött Arány károsodott spirometria, vagy prizma. Az érintettek hajlamosak olyan tünetekre, mint a légszomj és a köhögés, amelyek zavarhatják a normális fizikai aktivitást, például a járást. Nagyobb a halálozási kockázatuk is, mint a normál FEV1 értékű embereknél. Az emberek különböző okokból prizmával rendelkezhetnek, de sokáig azt feltételezték, hogy a legtöbb fibrotikus tüdőbetegségben szenved.

a COPDGene vizsgálatból kizárták a fibrotikus tüdőbetegségben szenvedő egyéneket. Ez lehetővé tette a kutatók számára, hogy hosszú távú, részletes összehasonlítást végezzenek a PRISM csoportba tartozó dohányosok egészségéről azokkal, akik megfeleltek az arany kritériumoknak vagy normális spirometriával rendelkeztek. A résztvevők klinikai vizsgálatokat, spirometriás teszteket, tüdő CT-vizsgálatokat és vérvizsgálatokat végeztek az első értékeléskor,majd öt évvel később. A cél az volt, hogy olyan géneket vagy klinikai jellemzőket találjanak, amelyek segíthetnek megjósolni, hogy melyik dohányosoknál alakul ki a COPD, és milyen gyorsan fejlődik.

kiderült, hogy a diagnózishoz használt jelenlegi spirometrián alapuló intézkedések nem voltak a betegség és a halál súlyosbodásának legerősebb előrejelzői, mondja John Hokanson, aki a COPDGene epidemiológiai vezetője, és az aurorai Colorado Közegészségügyi Iskolában található. Csapata elemzése kimutatta, hogy az emphysema (olyan állapot, amelyben a tüdő légzsákjai sérültek) és a légutak gyulladása a betegség progressziójának és a halálozás legjobb előrejelzője4. Minél kiterjedtebb a légúti gyulladás, emfizéma vagy mindkettő, annál valószínűbb, hogy az illető betegsége előrehalad, vagy meghal, függetlenül a spirometria értékeitől.

az emphysema jeleivel rendelkező emberek általában a COPD klasszikus pályáját követték: először alacsony spirometriai arányt fejlesztettek ki, de normál FEV1-vel, majd teljes körű betegségre léptek. A légúti gyulladásra utaló CT-vel rendelkező embereknek azonban teljesen más betegségük volt. Felüknek már volt COPD-je, az arany meghatározása szerint. A másik fele a PRISm — mel kezdődött, és öt év után közel 30% – uknál alakult ki a 2., 3. vagy 4. stádiumú COPD-kihagyva a spirometriával azonosítható legkorábbi stádiumot. Fontos, hogy ezekben az emberekben a prizma nem fibrózis vagy más állapot eredménye volt-ez azt jelzi, hogy a COPD-hez vezető betegség folyamata évekkel azelőtt folyamatban volt, hogy hivatalos diagnózist kaptak volna.

amikor először látta az adatokat, Crapo azt mondta Az epidemiológiai csapatnak: “Ó, Istenem, csak megváltoztatta a COPD diagnózisát.”A kutatók olyan emberek jelentős csoportját tárták fel, akik nem felelnek meg a jelenlegi COPD definíciónak, de ennek ellenére nagy a kockázata annak, hogy meghalnak a betegségben. Úgy véli, hogy ezeket az embereket a lehető leghamarabb azonosítani és kezelni kell — és a legjobb módja annak, hogy a COPD több kategóriáját hozzák létre a tünetek, a CT képalkotás, a kockázati tényezőknek való kitettség és az alacsony FEV1 vagy FEV1:FVC Arány kombinációjával.

vegyes reakciók

Crapo nem egyedül gondolja, hogy a COPD diagnózisának felújításra van szüksége. “Nem volt gondom 100 másik szerzőt találni a papírra” – mondja. De kétségek merülnek fel azzal kapcsolatban, hogy a COPDGene-javaslat a legjobb út-e.

még a javaslat egyes társszerzői is hangsúlyozzák, hogy finomításra van szükség. “Nem hiszem, hogy a javasolt diagnosztikai kritériumaink a végső legjobb osztályozás”-mondja Edwin Silverman, a bostoni Brigham and Women ‘ s Hospital pulmonológusa és a COPDGene társigazgatója. Amint a COPDGene csapata többet megtudhat a látott minták mögött meghúzódó biológiáról, azt mondja, a rendszer frissül.

Han azt mondja, hogy nincs meggyőződve arról, hogy a légúti gyulladás és a tüdőtágulat minden COPD-ben szenvedő emberre kiterjed. Az egyes útvonalak és a halálozási kockázat közötti kapcsolat statisztikailag összetett, és az Egyesült Államokban 45 éves vagy annál idősebb emberek adatain alapul, akik legalább egy évtizeden keresztül, gyakran sokkal hosszabb ideig erősen dohányoztak — legalább egy doboz cigarettát naponta. Nem világos, hogy a Crapo által javasolt kritériumok jól működnének-e más csoportokban, beleértve a COPD-ben szenvedők 10-20% – át, akik soha nem dohányoztak.

ezen a ponton a Crapo-t és a Hokanson-t más, hosszú távú populációs vizsgálatokból származó adatok ösztönzik, amelyek nem dohányzókat vontak be. Egy közel 5500, 45 éves vagy annál idősebb dohányos és nem dohányzó Hollandiában végzett populációs vizsgálat elemzése azt mutatta, hogy a PRISm-ben szenvedők fele négy és fél éven belül COPD-be fejlődött5. “A PRISm tekintetében teljes mértékben megismételjük az eredményeket” – mondja Guy Brusselle vezető szerző, a belgiumi Gent Egyetemi Kórház légzésorvosa. Csapata most a holland tanulmány résztvevőinek egy részéből származó CT-képeket elemzi, hogy kiderítse, képes-e megismételni a COPDGene megállapításait a légúti gyulladás és az emphysema betegség útvonalain.

eközben Hokanson csapata elemzi a Copdgén kohorsz adatok harmadik hullámát, és megállapította, hogy tíz évvel a vizsgálat megkezdése után a légúti gyulladás és az emphysema még mindig erősen előrejelzi a betegség progresszióját és a mortalitást. A csapat azt is megállapította, hogy a COPD-hez kapcsolódó két genetikai aláírás szépen illeszkedik a két betegség útjához. Hokanson számára ez erős bizonyíték arra, hogy ezek valódi biológiai folyamatok, amelyek COPD-hez vezetnek, de elismeri, hogy még mindig sok hiányosságot kell kitölteni.

egyes kritikusok azzal érvelnek, hogy a COPDGene javaslata egyszerűen nem praktikus. Franssen szerint a CT képalkotásra való támaszkodás megvalósíthatatlanná teszi a magas jövedelmű országokon kívül. “Ez valóban ellentmond az arany alapgondolatának, hogy egyszerűnek és alkalmazhatónak kell lennie az egész világon” – mondja. Mások azonban azt állítják, hogy a CT képalkotás egyre szélesebb körben elterjedt, különösen a tüdőrák szűrési programok részeként.

Brüsszel jelentős előnyöket lát a gyógyszerfejlesztésben, amelyek a technológia diagnosztikai alkalmazásának bővítéséből származhatnak. Az emberek két általános csoportba sorolása a légutak-gyulladás-domináns vagy emphysema-domináns COPD-re koncentráltabb klinikai vizsgálatokat jelentene, amelyekre nagy szükség van a kudarc által sújtott területen. Klinikusként azonban nem gondolja, hogy a COPDGene rendszer sokat kínál a betegellátáshoz. Statisztikai kockázaton alapul, és nyolc osztályozást tartalmaz, mint például a lehetséges vagy valószínű COPD. “Nem mondhatja el a betegnek ,hogy” valószínűleg COPD-je van ” – mondja Brusselle. “Más feltételekre van szükségünk.”

Evidence gap

Crapo azt tervezte, hogy az American Thoracic Society májusi ülésén vitatja a diagnosztikai kritériumok felülvizsgálatát. A találkozót azonban a COVID-19 járvány miatt törölték, és jelenleg nem világos, hogy az ilyen kérdéseket mikor vitatják meg.

Han már tájékoztatta az arany tudományos bizottságot a COPDGene adatairól az Európai légzőszervi társaság tavaly szeptemberi ülésén, és gyanítja, hogy hivatalos módszereket fog keresni azon betegek csoportjainak meghatározására, akik nem felelnek meg a spirometriai kritériumoknak, de akik COPD kockázatának vannak kitéve, vagy COPD-szerű tüneteik vannak.

David Halpin, az Egyesült Királyság Royal Devon and Exeter Kórházának tanácsadója, aki a GOLD tudományos bizottságában és igazgatótanácsában szolgál, azt mondja, hogy nem gondolja, hogy elegendő adat áll rendelkezésre ezekről a betegekről a hivatalos diagnózis felállításához — különösen azért, mert GOLD nem tud bizonyítékokon alapuló kezelési ajánlásokat tenni számukra. “Szeretnénk tudni, hogyan lehet a legjobban kezelni őket, de bizonyítékok nélkül nem tudunk ajánlásokat tenni” – mondja.

Han szerint ez az aranyat a 22-es csapdájába helyezi: a szervezet nem javasolhat kezeléseket ezeknek a betegeknek klinikai vizsgálati bizonyítékok nélkül, de ezeknek a Feltételeknek a nevei nélkül nincsenek szabályozási keretek az ilyen vizsgálatok lefolytatására, és a gyógyszergyártók haboznak belépni az űrbe. A bizonyítékok hiányának pótlására Han és kollégái tüneti betegeket toboroznak normál spirometriai eredményekkel annak tesztelésére, hogy két hörgőtágító — a tüdő izomzatát ellazító és a légutakat kiszélesítő gyógyszer — kombinációja csökkenti-e tüneteiket és javítja-e életminőségüket. A PRISM-ben szenvedő emberek munkáiban nincsenek kábítószer-kísérletek.

Crapo azt mondja, hogy a COPDGene kohorszban PRISm-vel rendelkező emberek, akik történetesen kezelésben részesülnek, általában magasabb pontszámot kapnak az életminőség skáláján, de a számok kicsiek, és a tanulmány nem a beavatkozások tesztelésére szolgál. Reméli, hogy javaslata arra ösztönzi a gyógyszeripari vállalatokat, hogy szisztematikusabban kezdjék el tanulmányozni ezeket a betegeket, és iparági kutatókkal találkozott, hogy tanácsot adjon az ilyen kísérletek megtervezéséhez.

Crapo tudja, hogy nem valószínű, hogy az arany azonnal megváltoztatja a COPD diagnosztikai kritériumait, ha egyáltalán. És tisztában van azzal, hogy a javasolt kritériumok finomításra és további tanulmányozásra szorulnak. De szilárdan hiszi, hogy a diagnózis felállítása előtt a tüdőfunkció csökkenésének várakozása túl sokáig vár. “Minden egyes PRISm betegnek nagy a kockázata a progressziónak és a halálozásnak” – mondja. “Ezt fel kell ismerni.”