Cardizem LA

klinikai farmakológia

hatásmechanizmus

a diltiazem terápiás hatásai feltételezhetően a szív-és érrendszeri simaizmok membrán depolarizációja során a kalciumionok celluláris beáramlását gátló képességéhez kapcsolódnak.

hypertonia

a Diltiazem vérnyomáscsökkentő hatását elsősorban az érrendszer simaizomzatának relaxációjával és a perifériás érrezisztencia csökkenésével fejti ki. A vérnyomáscsökkenés mértéke a hipertónia mértékével függ össze; így a hipertóniás egyéneknél vérnyomáscsökkentő hatás tapasztalható, míg a normotenzíveknél a vérnyomás csak kismértékben csökken.

Angina

kimutatták, hogy a Diltiazem növeli a testmozgást tolerancia, valószínűleg a szívizom oxigénigényének csökkentésére való képessége miatt. Ez a pulzus és a szisztémás vérnyomás csökkentésével érhető el szubmaximális és maximális terhelés mellett. Kimutatták, hogy a diltiazem a koszorúerek erős tágítója, mind epicardialis, mind subendocardialis. A diltiazem gátolja a spontán és ergonovin által kiváltott koszorúér-görcsöket.

állatmodellekben a diltiazem zavarja a gerjeszthető szövet lassú (depolarizáló) áramát. Diltiazem okozgerjesztés-összehúzódás szétkapcsolás különböző szívizomban. A diltiazem a szívkoszorúér simaizomzatának ellazulását, valamint mind a nagy, mind a kis koszorúerek tágulását eredményezi olyan gyógyszerszinteken, amelyek alig vagy egyáltalán nem okoznak negatíveinotrop hatást. A koszorúér véráramlásának (epicardialis és subendocardialis) ebből eredő növekedése ischaemiás és nonischaemiás modellekben fordul elő, és a szisztémás vérnyomás dózisfüggő csökkenésével és a perifériás rezisztencia csökkenésével jár.

farmakodinamika

a többi kalciumcsatorna-antagonistához hasonlóan a diltiazem is csökkenti a szinoatriális és az atrioventricularis vezetőképességet az izolált szövetekben, és anegatív inotrop hatást fejt ki az izolált készítményekben. Az ép állatban az AH-intervallum meghosszabbodása nagyobb dózisok esetén látható.

emberben a diltiazem megakadályozza a spontán andergonovin által kiváltott koszorúér-görcsöt. Csökkenti a perifériás érrezisztenciát és a vérnyomás mérsékelt csökkenését normotenzív egyénekben, valamint az ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegek testmozgási toleranciájának vizsgálatában csökkenti a pulzusszámot-vérnyomás termék bármely adott munkaterheléshez.Az eddigi vizsgálatok, elsősorban a jó kamrai funkciójú betegeknél, nem mutattak negatív inotrop hatást; a szívteljesítményt, az ejekciós frakciót, a bal kamrai végdiasztolés nyomást nem befolyásolták.Ezeknek az adatoknak nincs prediktív értéke a rossz kamrai funkciójú betegekre gyakorolt hatások tekintetében, valamint fokozott szívelégtelenségről számoltak be a kamrai funkció már meglévő károsodásával járó fekvőbetegeknél. Eddig kevés adat áll rendelkezésre a diltiazem és a béta-blokkolók kölcsönhatásáról olyan betegeknél, akikrossz kamrai funkcióval rendelkeznek. A nyugalmi pulzusszám általában kissé csökkendiltiazem. A diltiazem csökkenti az érrendszeri ellenállást, növeli a szívteljesítményt (a stroke térfogatának növelésével), és enyhe csökkenést vagy változást okoza pulzusszám.

a dinamikus edzés során a diasztolés nyomás növekedéselgátolják, míg a maximálisan elérhető szisztolés nyomás általában csökken.A diltiazem krónikus terápiája nem eredményez változást vagy a plazmakatecholaminok növekedését. A renin-angiotenzin-aldoszteron axis fokozott aktivitását nem figyelték meg. A diltiazem csökkenti az angiotenzin II renális és perifériás hatásait. hipertóniás állatmodellek a diltiazemre a vérnyomás csökkenésével, a vizeletmennyiség és a natriuresis növekedésével reagálnak anélkül, hogy a vizelet nátrium/kálium aránya változna.

a 20 mg-os intravénás diltiazem-hidroklorid körülbelül 20% – kal meghosszabbítja az AH-vezetési időt és az AV-csomópont funkcionális és hatékony refrakter periódusait. Egy 300 mg diltiazemhidroklorid egyszeri orális adagjaival végzett vizsgálatban hat normál önkéntesnél az átlagos maximális Prprolongáció 14% volt, az első fokú AV-blokknál nagyobb esetek nem jelentkeztek.Az AH-intervallum diltiazemmel összefüggő meghosszabbítása nem kifejezettebb első fokú szívblokkban szenvedő betegek. Beteg sinus szindrómában szenvedő betegeknél a diltiazem jelentősen meghosszabbítja a sinus ciklus hosszát (egyes esetekben akár 50% – ig).

a diltiazem-hidroklorid krónikus orális adagolása a betegeknek legfeljebb 540 mg/nap dózisban a PRinterval kismértékű emelkedését eredményezte, és alkalmanként rendellenes megnyúlást eredményezett .

farmakokinetika

a diltiazem jól felszívódik a gastrointestinalis traktusból, és kiterjedt first-pass hatásnak van kitéve, ami abszolút biológiai hozzáférhetőséget biztosít (az intravénás alkalmazáshoz képest) körülbelül 40%.A Diltiazem kiterjedt anyagcserén megy keresztül, amelyben a változatlan gyógyszer csak 2-4% – a jelenik meg a vizeletben. A májat indukáló vagy gátló gyógyszereka mikroszomális enzimek megváltoztathatják a diltiazem diszpozícióját.

a teljes radioaktivitás mérése egészséges önkénteseknél rövid intravénás alkalmazást követően más, nem azonosított metabolitok jelenlétére utal, amelyek magasabb koncentrációt érnek el, mint a diltiazemé, és lassabban ürülnek ki; a teljes radioaktivitás felezési ideje körülbelül 20 óra, szemben a diltiazem 2-5 órájával.

In vitro kötési vizsgálatok szerint a diltiazem 70-80% – ban kötődik plazmafehérjékhez. Kompetitív in vitro ligandumkötési vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a diltiazem-hidroklorid kötődését a digoxin, hidroklorotiazid, fenilbutazon,propranolol, szalicilsav vagy warfarin terápiás koncentrációja nem változtatja meg. A plazma eliminációs felezési ideje egyszeri vagy többszörös gyógyszeradagolást követően körülbelül 3,0-4,5 óra. A dezacetil-diltiazem szintén jelen van a plazmában a szülői gyógyszer 10-20% – os szintjein, és 25-50% – ban olyan erős, mint a koszorúér-értágító, mint a diltiazem.Úgy tűnik, hogy a plazma diltiazem minimális terápiás koncentrációja az 50-200 ng/mL tartományban van. A linearitástól való eltérés akkor fordul elő, ha a dóziserősségek megnövekednek; a felezési idő kissé megnő a dózissal. Egy vizsgálat, amely a normális májfunkciójú betegeket cirrhosisos betegekkel hasonlította össze, a felezési idő növekedését és a biohasznosulás 69%-os növekedését mutatta a májkárosodásban szenvedő betegeknél. Kilenc, súlyosan károsodott vesefunkciójú betegen végzett egyetlen vizsgálat nem mutatott különbséget a diltiazem farmakokinetikai profiljában a normál vesefunkciójú betegekhez képest.

CARDIZEM LA tabletta. A Cardizem LA egyszeri 360 mg-os dózisa 3-4 órán belül kimutatható plazmaszintet, a csúcsplazmaszint pedig 11-18 óra között alakul ki; a felszívódás az adagolás közben teljes egészében megtörténik. A Cardizem LA tabletta látszólagos eliminációs felezési ideje egyszeri vagy többszöri adagolás után 6-9 óra. Amikor a CARDIZEM LA tablettát magas zsírtartalmú reggelivel adták be, a diltiazem peak és a szisztémás expozíciót nem befolyásolta, ami arra utal, hogy a tabletta étellel együtt is beadható. Mivel a CARDIZEM LA tabletta dózisa emelkedik120-240 mg, a görbe alatti terület növekszik 2.5-szeres.

Gyógyszerkölcsönhatások

a Diltiazem hatása más, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre

anesztetikumok: a szív összehúzódásának, vezetőképességének és automatikusságának, valamint az érzéstelenítőkkel összefüggő érd-tágulásnak a csökkenését a kalciumcsatorna-blokkolók fokozhatják.Egyidejű alkalmazás esetén az anesztetikumokat és a kalcium-blokkolókat óvatosan kell titrálni.

benzodiazepinek: a vizsgálatok azt mutatták, hogy a diltiazem a midazolám és a triazolám AUC-értékét 3-4-szeresére, a Cmax-értékét pedig 2-szeresére növelte a placebóhoz képest. A midazolám és a triazolám eliminációs felezési ideje szintén nőtt (1, 5-2, 5-szeresére) a diltiazemmel történő együttadás során. A diltiazem egyidejű alkalmazása során észlelt farmakokinetikai hatások mind a midazolám, mind a triazolám fokozott klinikai hatásait (pl. elhúzódó szedáció) eredményezhetik.

béta-blokkolók: A kontrollált és nem kontrollált hazai vizsgálatok arra utalnak, hogy a diltiazem és a béta-blokkolók egyidejű alkalmazása általában jól tolerálható, de a rendelkezésre álló adatok nem elegendőek az egyidejű kezelés hatásainak előrejelzéséhez bal kamrai diszfunkcióban vagy szívvezetési rendellenességben szenvedő betegeknél.

öt egészséges önkéntesnél a diltiazem és a propranolol együttes alkalmazása minden alanyban a propranolol szintjének emelkedését eredményezte, és a propranolol biohasznosulása kb. 50% – kal emelkedett. In vitro úgy tűnik, hogy a propranolol a diltiazem hatására elmozdul kötőhelyeiről. Ha a kombinációs terápiát propranolollal együtt kezdik meg vagy vonják vissza, indokolt lehet a propranolol adagjának módosítása .

buspiron: kilenc egészséges egyénben a diltiazem szignifikánsan növelte a buspiron átlagos AUC-értékét 5, 5-szeresére és a Cmax-értékét 4, 1-szeresére a Placebo-hoz képest. A diltiazem nem befolyásolta szignifikánsan a buspiron eliminációs felezési idejét és Tmax-ját. A diltiazemmel történő egyidejű alkalmazás során a buspiron fokozott hatásai és fokozott toxicitása lehetséges. Az együttadás során további dózismódosításokra lehet szükség, klinikai értékelés alapján.

karbamazepin: a diltiazem és a karbamazepin együttes alkalmazásáról beszámoltak a karbamazepin szérumszintjének emelkedéséről (40-72% – os emelkedés), ami néhány esetben toxicitást eredményezett.

klonidin: a diltiazemmel egyidejűleg alkalmazott klonidin alkalmazásával összefüggésben beszámoltak Sinus bradycardiáról, amely hospitalizáció és pacemaker behelyezés következtében alakult ki. Az egyidejűleg diltiazemet és klonidint kapó fekvőbetegek pulzusszámának monitorozása.

ciklosporin: a diltiazem és a ciklosporin között farmakokinetikai kölcsönhatást figyeltek meg a vese-és szívtranszplantált betegek bevonásával végzett vizsgálatok során. Vese-és szívátültetésben részt vevő betegeknél a ciklosporin dózisának 15% – ról 48% – ra történő csökkentése volt szükséges ahhoz, hogy a ciklosporin mélyponti koncentrációja a diltiazem hozzáadásakor tapasztaltakhoz hasonló maradjon. Ha ezeket a szereket egyidejűleg adják be, a ciklosporin koncentrációját ellenőrizni kell, különösen akkor, ha a diltiazem-kezelést megkezdik, módosítják vagy abbahagyják. A ciklosporinnak a diltiazem plazmakoncentrációira gyakorolt hatását nem vizsgálták.

Digitalis: a diltiazem digoxinnal történő beadása 24 egészséges férfi alanynál körülbelül 20% – kal növelte a plazma digoxin koncentrációját. Egy másik kutató nem találta a digoxin szintjének emelkedését12 koszorúér-betegségben szenvedő beteg. A digoxin-szint monitorozása a diltiazem-kezelés megkezdésekor, beállításakor és abbahagyásakor a lehetséges túl-vagy alul-digitalizáció elkerülése érdekében .

kinidin: A diltiazem 51%-kal növeli a kinidin AUC-ját (0-ons), 36% – kal növeli az eliminációs felezési időt és 33% – kal csökkenti a szájüregi clearance-ét. A kinidin káros hatásainak monitorozása és az adagolás módosítása.

sztatinok: kimutatták, hogy a Diltiazem jelentősen növeli egyes sztatinok AUC-jét. A CYP3A4 által metabolizált sztatinokkal végzett myopathia és rhabdomyolysis kockázata fokozódhat a diltiazem egyidejű alkalmazása esetén. Ha lehetséges, használjon nem CYP3A4-metabolizált sztatint együttdiltiazem; ellenkező esetben mind a diltiazem, mind a sztatin dózismódosítását fontolóra kell venni, valamint a sztatinnal összefüggő nemkívánatos események jeleinek és tüneteinek szoros monitorozását.

egy egészséges önkéntes keresztezett vizsgálatban (N=10) egyszeri 20 mg szimvasztatin adag egyidejű alkalmazása egy 14 napos regimen végén 120 mg naponta kétszer diltiazem SR-rel a meansimvastatin AUC 5-szörös emelkedését eredményezte az önmagában adott szimvasztatinhoz képest. Azoknál a betegeknél, akiknél a diltiazem átlagállami expozíciója emelkedett, a szimvasztatin expozíciója nagyobb mértékben emelkedett. A számítógépes szimulációk azt mutatták, hogy 480 mg diltiazem napi dózisa esetén a szimvasztatin AUC 8-9-szeres átlagos növekedése várható. Ha szimvasztatin és diltiazem együttes alkalmazása szükséges, a szimvasztatin napi adagját 10 mg-ra, a diltiazemet pedig 240 mg-ra kell korlátozni.

egy tíz alanyból álló, randomizált, nyílt elrendezésű, 4-utas kereszttúllépéses vizsgálatban a diltiazem (naponta kétszer 120 mg diltiazem SR 2 héten át)egyszeri 20 mg lovasztatin adaggal történő együttadása az átlagos AUC és Cmax érték 3-4-szeres emelkedését eredményezte az önmagában adott lovasztatinhoz képest. Ugyanebben a vizsgálatban a diltiazem együttadása során nem volt szignifikáns változás a 20 mg-os egyszeri dózisú pravasztatin AUC és Cmax értékében. A diltiazem plazmaszintjét nem befolyásolta szignifikánsan a lovasztatin vagy a pravasztatin.

Egyéb, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek hatása a Diltiazemre többek között, de nem kizárólagosan:

Rifampin

a rifampin és a diltiazem együttes alkalmazása a diltiazem plazmakoncentrációját kimutathatatlan szintre csökkentette. A diltiazem rifampinnal vagy bármely ismert CYP3A4 induktorral való együttadását kerülni kell, ha lehetséges, és alternatív kezelést kell fontolóra venni.

cimetidin és Ranitidin

egy hat egészséges önkéntesen végzett vizsgálat a diltiazem plazma csúcsszintjének (58%) és AUC-értékének (53%) jelentős emelkedését mutatta 1 hetes napi 1200 mg cimetidin és egyszeri 60 mg diltiazem adag alkalmazása után.A ranitidin kisebb, nem szignifikáns növekedést eredményezett. A hatást a diltiazem first-pass metabolizmusáért felelős enzimrendszer, a máj citokróm P450 ismert gátlása közvetítheti. A diltiazem-kezelésben részesülő betegeknél a cimetidin-kezelés megkezdésekor és abbahagyásakor gondosan ellenőrizni kell a farmakológiai hatás változását. A diltiazem adagjának módosítása indokolt lehet.

klinikai vizsgálatok

hypertonia

egy randomizált, kettős-vak, párhuzamos csoportú,dózis-válasz vizsgálatban, amelyben 478 esszenciális hipertóniában szenvedő beteg vett részt, este a CARDIZEM LA 120, 240, 360 és 540 mg dózisát hasonlították össze placebóval és to360 mg reggel. A diasztolés vérnyomás átlagos ABPM-es csökkenését nagyjából 24 órával a reggeli (4-től 8-ig) vagy az esti (6-tól 10-ig) adagolás után (azaz a várható minimális szérumkoncentrációknak megfelelő idő) az alábbi táblázat mutatja:

a legalacsonyabb diasztolés nyomás átlagos változása ABPM-Mel

egy második randomizált, kettős-vak, párhuzamos csoportú, dózis-válasz vizsgálat (N=258) értékelte a CARDIZEM LA-t a placebo vagy 120, 180, 300 vagy 540 mg reggeli adagjait követően. A diasztolés vérnyomás, amelyet a felső irodai mandzsetta vérnyomásmérője mért a vályúnál (7-től 9-ig), nyilvánvalóan lineárisan csökkent a vizsgált dózistartományban. A 120 mg-os, 180 mg-os, 300 mg-os és 540 mg-osplacebo csoport átlagos változásai -2,6, -1,9, -5,4, -6,1 és-8,6 Hgmm voltak.

hogy az alkalmazás ideje befolyásolja-e a vérnyomáscsökkentő kezelés klinikai előnyeitnem ismert.

a poszturális hipotenziót ritkán észlelték hirtelenfekvő helyzetben. A reflex tachycardia nem társulkrónikus vérnyomáscsökkentő hatások.

Angina

a CARDIZEM LA anginára gyakorolt hatásait arandomizált, kettős-vak, párhuzamos csoportú, dózis-válasz vizsgálatban értékelték 311 krónikus stabil anginával rendelkező betegnél. Az esti 180, 360 és 420 mg-os adagokat placebóval és a reggeli 360 mg-os adagokkal hasonlították össze. Az éjszaka alkalmazott CARDIZEM LAadministered minden dózisa növelte a testmozgást toleranciát a placebóhoz képest 21 óra után. A placebóval kivont átlagos hatás mind a három dózis esetében 20-28 másodperc volt, és dózisreakciót nem mutattak ki. CARDIZEM LA,360 mg, reggel adva, szintén javította a testmozgás toleranciáját 25 órával később mérve. Ahogy az várható volt, a hatás kisebb volt, mint az éjszakai alkalmazást követő 21 órában mért hatások. A CARDIZEM LA nagyobb hatást fejtett ki a terhelési tolerancia növelésére a szérumcsúcskoncentrációknál, mint a mélypontnál.