az eset
a beteg egy 69 éves nő, metasztatikus tüdő adenokarcinómában, aki az erlotinib-kezelés ellenére progresszív. 2016 szeptemberében széles körben elterjedt kétoldali tüdőcsomókat, szklerotikus csontos elváltozásokat és agyi áttéteket diagnosztizáltak nála. A bal felső lebeny tömegének kezdeti CT-vezérelt biopsziája primer tüdő adenokarcinómát mutatott, amelyet standard polimeráz láncreakció teszteléssel igazoltak EGFR exon 19 deléciós mutációval.
a beteget palliatív egész agyi sugárterápiával kezelték, majd 11/16/16-án az erlotinib első vonalbeli terápiáját kezdték el a BMS-370 vizsgálat kontroll karjának részeként (NCT02574078). A betegsége 14 hónapig stabil maradt, enyhe mellékhatásokkal, beleértve a hányingert, hányást, hasmenést, fogyást és az alsó végtag ödémáját. Végül több pulmonalis lézió lassú progressziója alakult ki, és a betegség progressziójára vonatkozó tünetekkel járó pleuritikus mellkasi fájdalom megismétlődött. Az EGFR T790M mutációk magas aránya miatt ebben a populációban a mellkasi tumor testület genomikai vizsgálatot ajánlott erre a változásra. A szövetbiopszia kihívást jelentett a diffúz pulmonalis csomók kis mérete és a pneumothorax magas kockázata miatt, ezért keringő sejtmentes DNS (cfdns) vizsgálat javasolt.
T790M mutáció jelenlétének meghatározása
T790M mutáció gyanúja merült fel, mivel ezek az első generációs EGFR tirozin-kináz inhibitorokkal (TKI-k) kezelt betegek körülbelül 60% – ánál fordulnak elő. Míg a TKI rezisztencia számos különböző mechanizmuson keresztül alakulhat ki-beleértve a kissejtes tüdőrákká történő átalakulást, a MET amplifikációt és a downstream PIK3CA mutációkat-a T790M mutációk a rezisztencia leggyakoribb mechanizmusa. Nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegek aktiváló EGFR mutációkkal általában jól reagálnak a kezdeti TKI terápiára a terápia első 1-2 évében.
ezen időszak után gyakran rezisztencia alakul ki, azonosítható betegség progresszióval. A betegek a célzott terápia szünet után újra reagálhatnak a TKI-terápiára; a legtöbbnek azonban végül át kell térnie más szisztémás terápiákra.
az ismételt biopszia a progresszió idején szerzett T790M rezisztencia mutációkat észlel a 20.exonban az esetek körülbelül felében. A progresszió idején a szövetbiopsziákat azonban előrehaladott betegségben szenvedő betegeknél gyakran nehéz megszerezni. Ez volt a helyzet ennél a betegnél: a szövetbiopsziát nehéznek tekintették a rossz tüdőfunkció és a megfelelő szövet megszerzésével kapcsolatos technikai nehézségek miatt. Ez korlátozta képességünket a T790M mutáció jelenlétének azonosítására szövetbiopsziával és közvetlen DNS-szekvenálással. A legújabb tanulmányok azonban azt mutatják, hogy a T790M cfdns-sel azonosítható. Azokban az esetekben, amikor kezdeti aktiváló EGFR mutáció volt jelen, a T790M mutációkat cfdns azonosította az esetek körülbelül 30-40% – ában. Ennek ellenére 20-30%-os diszkordancia arányról számoltak be a cfdns-tesztelés szövetalapú teszteléssel történő összehasonlításakor. A legfrissebb Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság a cfdns-tesztelésre vonatkozó molekuláris tesztelési Irányelvek kimondják, hogy a cfdns felhasználható az EGFR mutációk azonosítására tüdőkarcinóma TKI-k progressziójával járó esetekben; ha azonban a plazma eredmények negatívak, akkor a szövetminta vizsgálatát folytatni kell.
miután áttekintette az esetet a mellkasi tumortáblán, az ajánlás a cfdns tesztelése volt a T790M mutációs elemzéshez. Ezt elvégezték, és nem mutatták ki EGFR T790M mutáció jelenlétét. A mutáció jelenlétének nagy gyanúja miatt a molecular tumor board is felülvizsgálta az esetet, és erősen ajánlott szövetbiopsziát. Az ismételt biopszia kihívást jelentett a progresszív betegség és a diffúz tüdőcsomók katonai mintázata miatt. A sikeres CT-vezérelt biopszia azonban kis szövetmintát kapott. A rendelkezésre álló korlátozott tumorminta miatt restrikciós fragmentum hosszúságú polimorfizmus (RFLP) vizsgálatot javasoltak más vizsgálatok során a T790M tesztelésére.
amit a teszt mutatott
az RFLP-k bizonyos restrikciós endonukleázokra specifikus molekuláris marker DNS-szekvenciák. A homológ DNS-minták különbségei az emésztést követően különböző hosszúságú DNS-fragmensek jelenlétével azonosíthatók. Az EGFR 20. exon T790M mutációja esetén a restrikciós endonukleázok specifikusak a mutáns T790M allél CATG szekvenciájára, a harmadik helyen C-T bázis szubsztitúcióval, amely nincs jelen a vad típusú allélban. Ezeket a fragmenstermékeket ezután RFLP próbákon keresztül értékelik, amelyek olyan DNS-szekvenciákat jelölnek, amelyek hibridizálódnak a DNS-fragmensekkel az elválasztást követően gélelektroforézissel, amely ezután korrelál a mutáns szekvencia azonosításával. Az RFLP annyiban előnyös, hogy általában megbízhatóan elvégezhető olyan helyzetekben, amikor a közvetlen DNS-szekvenálás alacsony detektálási sebességgel járhat, mint amikor a tumorminta kicsi lehet és normál szövettel vagy fibrózissal szennyezett, vagy amikor a mintában lévő DNS < 30% – a mutálódik.
hogyan tájékoztatta az RFLP tesztelés a kezelést ebben a betegben
az ozimertinib egy harmadik generációs TKI, amely erősen szelektív az EGFR T790M mutációkra a vad típusú EGFR-rel szemben. Kovalensen kötődik az EGFR kötőhelyének cisztein-797 maradékához, és klinikai aktivitást mutatott EGFR T790M–mutált nem kissejtes tüdőkarcinómában. A gyógyszer 2015 novemberében megkapta az amerikai Food and Drug Administration jóváhagyását a T790M-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegek számára, akik más EGFR TKI terápiában fejlődtek. A National Comprehensive Cancer Network (NCCN) irányelvei 1.kategóriába sorolt ajánlást adnak az ozimertinibnek olyan betegek esetében, akik korábban EGFR TKI-terápiában részesültek, és ismert T790M mutációval rendelkeznek, agyi vagy egyéb tünetekkel járó progresszióval. Ez nagyrészt a II. fázisú AURA2 vizsgálat eredményein alapult, amely 92%-os betegségkontroll arányt mutatott, a progressziómentes túlélés medián értéke 8,6 hónap volt azoknál a betegeknél, akik előrehaladtak a korábbi EGFR TKI-kezelés során. Az NCCN irányelveit nemrégiben frissítették, hogy tartalmazzák az ozimertinibet (1.kategóriájú ajánlás) korábban nem kezelt metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akik a FLAURA vizsgálati eredmények alapján bármilyen szenzibilizáló EGFR mutációt hordoznak. A T790M–mutált betegség aktivitása ellenére a legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a harmadik generációs TKI-kkel szembeni rezisztencia 6-17 hónap után alakulhat ki a C797S mutáción keresztül, ami a TKI kovalens kötőhelyének elvesztését okozza. Ennek ellenére az osimertinib továbbra is a T790M mutációt hordozó NSCLC ellátásának színvonala.
az eset kimenetele
miután egy T790M mutációt RFLP teszttel igazoltak, az ozimertinibet 05/13/18-án kezdték el. Azóta a beteg jól tolerálja a terápiát, jelentős káros hatások nélkül. A 4 hónapos terápia befejezése után ismételje meg a CT-vizsgálatokat, amelyek azt mutatják, hogy jelenleg reagál a terápiára, a tumor terhelésének általános csökkenésével, összhangban a stabil betegséggel.
pénzügyi közzététel: ms. Wynja, ms. Hove és Dr. Powell nem rendelkeznek jelentős pénzügyi érdekeltséggel vagy más kapcsolatban az ebben a cikkben említett gyártókkal vagy szolgáltatókkal.
1. Zou B, Lee VHF, Chen L és mtsai. A megszerzett T790M mutáció mechanizmusainak megfejtése az NSCLC EGFR inhibitorai után számítási szimulációkkal. Sci Rep. 2017; 7: 6595.
2. Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D, et al. Az EGFR-gátlókkal szemben rezisztens tüdőrák genotípusos és szövettani fejlődése. Sci Transl Med. 2011; 3:75ra26.
3. Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N, et al. A tumorminták elemzése az EGFR-TKI terápiával szembeni szerzett rezisztencia idején 155 EGFR-mutáns tüdőrákban szenvedő betegnél. Clin Rák Res. 2013; 19: 2240-7.
4. Kawada I, Soejima K, Watanabe H és mtsai. Alternatív módszer az EGFR mutáció szűrésére RFLP alkalmazásával nem kissejtes tüdőrákos betegeknél. J Thorac Oncol. 2008;3:1096-103.
5. Demuth C, Madsen AT, Weber B és mtsai. A T790M rezisztencia mutáció az EGFR-ben csak az erlotinibbel kezelt NSCLC-ben szenvedő betegek cfdns-jében található meg, akik a kezelés előtt aktiváló EGFR mutációt hordoztak. BMC rák. 2018;18:191.
6. Sundaresan TK, Sequist LV, Heymach JV, et al. A T790M, a megszerzett rezisztencia EGFR mutáció kimutatása tumor biopsziával szemben nem invazív véralapú elemzésekkel. Clin Rák Res. 2016; 22: 1103-10.
7. Kalemkerian GP, Narula N, Kennedy EB, et al. Molekuláris tesztelési útmutató a tüdőrákos betegek kiválasztásához célzott tirozin-kináz inhibitorokkal történő kezelésre: Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság az amerikai patológusok Főiskolájának jóváhagyása / nemzetközi tüdőrák-tanulmányi Szövetség / molekuláris patológiai klinikai gyakorlati útmutató frissítése. J Clin Oncol. 2018;36:911-9.
8. Nincs felsorolt szerző. Restrikciós fragmentum hossza polimorfizmus. Felh.: Clin Immunogenet. 1990;7:1-84.
9. Saad N, Poudel A, Basnet A, Gajra A. Epidermális növekedési faktor receptor T790M mutáció-pozitív metasztatikus nem kissejtes tüdőrák: Fókuszban az ozimertinib (azd9291). Az Onco Célba Veszi. 2017;10:1757-66.
10. Országos átfogó Rákhálózat (NCCN). NCCN klinikai gyakorlati irányelvek az onkológiában: nem kissejtes tüdőrák. Változat 14.2017. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf. Hozzáférés Szeptember 17, 2018.
11. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Ozimertinib kezeletlen EGFR-mutált, előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban. N Engl J Med. 2018;378:113-25.