OMIM bejegyzés – # 145600-rosszindulatú hipertermia, érzékenység, 1; MHS1

szöveg

számjelet (#) használnak ezzel a bejegyzéssel, mert a rosszindulatú hipertermia (MHS1) egyik formáját a ryanodin receptor gén (RYR1; 180901) heterozigóta mutációja okozza a 19q13 kromoszómán.

a rosszindulatú hipertermia-érzékenység (MHS), a vázizom-rendellenesség, amelyet leggyakrabban autoszomális domináns tulajdonságként örökölnek, az érzéstelenítés miatti halál egyik fő oka. Fogékony embereknél rosszindulatú hipertermia epizódot vált ki az általánosan használt Illékony érzéstelenítő szerek, például halotán vagy depolarizáló izomrelaxánsok, például szukcinil-kolin. A fulmináns MH krízist a hipertermia, a vázizom merevsége, a tachycardia vagy az arrhythmia, a légzőszervi és metabolikus acidózis, valamint a rhabdomyolysis bármely kombinációja jellemzi. A kiváltó szerekre való hajlam kivételével az MHS-betegek klinikailag nem különböztethetők meg az Általános populációtól (Monnier összefoglalása et al., 1997).

a rosszindulatú hipertermia iránti érzékenység genetikai heterogenitása

Egyéb MHS lókuszok közé tartozik az MHS2 (154275) a 17Q kromoszómán; MHS3 (154276) a 7Q kromoszómán; MHS4 (600467) a 3Q kromoszómán; MHS5 (601887), amelyet a CACNA1S gén (114208) mutációja okoz az 1q32 kromoszómán és mhs6 (601888) az 5p kromoszómán.

Denborough et al. (1962) megfigyelt egy család, amelyben 11 38 személy, akik általános érzéstelenítés kifejlesztett robbanásveszélyes hipertermia és meghalt. A 11-ben apa-lánya, anya-fia és anya-lánya kombinációk voltak. Denborough et al. (1970, 1970) megállapította, hogy a malignus hyperpyrexia gyakran társult az önkéntes izmok hipertóniájával és a szérum kreatin-foszfokináz (CPK), foszfát és kálium emelkedésével, ami súlyos izomkárosodást jelez. Súlyos tejsavas acidózis is előfordult. A szerzők szerint a szivárgó sejtmembránok érintettek. Magas CPK-szintet találtak egy malignus pyrexiát túlélő betegben, valamint apjában, apai nagynénjében és nővérében. A rokonok közül kettő enyhe myopathiát mutatott, amely elsősorban a lábakat érintette. Wilson et al. (1967) megjegyezte, hogy ez az állapot farmakogenetikai rendellenesség, és azt javasolta, hogy az oxidatív foszforiláció leválasztása a hiba.

malignus hyperpyrexiában szenvedő betegeknél King et al. (1972) a szérum CPK emelkedett szintjét és a dominánsan öröklött myopathia klinikai eredményeit találta. King et al. (1972) Evans myopathia néven emlegette az állapotot, amely Denborough eredeti családjának neve volt, amelyben legalább 57 érintett személy volt. King et al. (1972) hiperpirexiát talált a myotonia congenita domináns formájának (160800) esetében.

egy áttekintésben Nelson and Flewellen (1983) kijelentette, hogy a szindrómát kifejlesztő betegek fele korábban érzéstelenítésben részesült, anélkül, hogy felismerte volna a rosszindulatú hipertermiát.

Hopkins et al. (1991) azt javasolta, hogy a hőguta a rosszindulatú hipertermia egyik megnyilvánulása. 2 katonai szolgálatban lévő férfit teszteltek, akiknek erőkifejtéses hőguta epizódjai voltak, valamint közvetlen családtagjaik rosszindulatú hipertermiára való hajlamát in vitro kontraktúra tesztekkel (IVCT) vázizommintákon. Mindkét index alany izomja normális választ adott a koffeinre, de abnormális választ adott a halotánra. Az 1 beteg apjától származó izom abnormális választ adott a halotánra, a második beteg apjától pedig abnormális választ adott a ryanodinra.

a súlyos rabdomiolízis az érzéstelenítő által kiváltott rosszindulatú hipertermia fő klinikai jellemzője. A rabdomiolízis számos nem érzéstelenítő kiváltóját írták le fogékony személyeknél: súlyos testmozgás meleg körülmények között, neuroleptikus gyógyszerek, alkohol és fertőzések. Denborough et al. (1994) egy olyan betegről számolt be, akinél vírusfertőzés után súlyos rabdomiolízis alakult ki, akiről később kimutatták, hogy hajlamos a rosszindulatú hipertermiára, és akinek apja és nagyapja úgy tűnt, hogy a vírusfertőzések után rabdomiolízisben halt meg. A proband apja egészséges 32 éves férfi volt, amikor 1989-ben influenzaszerű betegség alakult ki. Bizonyítékot mutatott ki a rhabdomyolysisre akut veseelégtelenséggel, amely dialízist igényelt, és mindkét borjú súlyos duzzanata volt, ami intenzíven fájdalmas volt és ischaemiás elváltozásokkal társult. A szérum kreatin szintje emelkedett volt. Mind a borjak, mind a combok fasciotómiája ellenére 72 órával a kórházba való belépés után meghalt. Az influenza B vírus elleni antitest titer 4-szeres emelkedését igazolták. Az akkor 13 éves proband az apja betegsége után 2 nappal a fájó borjakkal kapcsolatos vírusos betegség hasonló tüneteit mutatta ki. Jelentősen emelkedett kreatin-kinázt mutatott, de 2 napon belül gyorsan felépült. Kreatin-kinázszintje tartósan emelkedett maradt, és egyetlen nővérének emelkedett szérum kreatin-kinázszintje is volt. A proband apai nagyapja, aki korábban egészséges volt, 33 éves korában halt meg veseelégtelenségben hasonló influenzaszerű betegség után. Bár a családban nem volt súlyos káros válasz az érzéstelenítésre, a probandon 17 éves korban végzett in vitro izomtesztek azt mutatták, hogy érzékeny az MH-ra. Izomösszehúzódás történt mind a halotán, mind a koffein esetében.

Denborough et al. (1982) talált fogékonyságot malignus hyperpyrexia és kísérő izom rendellenességek 5 15 szülők, akiknek a gyermekei meghaltak hirtelen csecsemőhalál szindróma (SIDS). Egy 28 éves férfi, akinek a fia SIDS-ben halt meg 16 hónapos korában, 3 szívmegállása volt az appendectomia után 19 éves korában, anyja pedig súlyos hyperpyrexia volt a hysterectomia után. Egy 26 éves férfi, akinek a lánya 4 hónapos korában SIDS-ben halt meg, 12 éves nővére volt, akinek születése óta súlyos myopathia volt a lábakra, amelyet arthrogryposis multiplexként diagnosztizáltak. Egy 27 éves nőnek, akinek fia 10 hetes korában SIDS-ben halt meg, volt egy nagyapja, aki 55 éves korában majdnem meghalt a lábán lévő artériás graft anesztézia során. Denborough et al. (1982) idézett jelentések azt sugallják, hogy sok SIDS-ben haldokló csecsemőnek magas a testhőmérséklete, és kóros változásokat mutatnak a bélben, hasonlóan a hőgutahoz. Gericke (1991) szerint a hipertermia és a hősokk fehérjék teratogén hatással lehetnek a kollagénre a magzati élet során.

Deufel et al. (1992) egy krónikus myopathiában szenvedő betegről számolt be 2 éves korban, amelyet jelentős izomgyengeség, emelkedett szérum kreatin-kináz, valamint az izom mitokondriumok egyértelmű megnagyobbodása és növekedése jellemez a biopszián. Az IVCT különösen súlyos MHS állapotot mutatott. Mindkét szülőnek MHS-je volt, ami arra utal, hogy a gyermek homozigóta volt a rendellenesség miatt. Az eredmények összefüggést mutattak az MHS és a myopathia között.

Eng et al. (1978) megfigyelt rosszindulatú hipertermia autoszomális domináns központi mag izombetegségben szenvedő gyermeknél (CCD; 117000). Islander et al. (1995) bemutatta az IVCT eredményeit egy CCD-vel rendelkező lány családtagjain. Bár a többi családtag egyikének sem volt myopathiája sem klinikailag, sem biopsziával, az előző generációk 6 rokonának pozitív vagy kétértelmű in vitro kontraktúratesztje volt az MHS autoszomális domináns transzmissziójának megfelelő mintázatban. Islander et al. (1995) azt javasolta, hogy a CCD-vel rendelkező proband családok egészséges tagjai veszélyeztethetik a rosszindulatú hipertermiára való hajlamot, annak ellenére, hogy maguknak nincs központi magmopátiájuk. Azt is felvetették, hogy a CCD és a rosszindulatú hipertermiára való hajlam ugyanazon gén pleiotróp hatásai lehetnek.

Fagerlund et al. (1996) leírt egy rokonot, amelyben egy 2 éves kislányról kiderült, hogy a központi magbetegség súlyos formája van. Bár fiatal kora miatt nem vizsgálták diagnosztikai IVCT-vel, családjának más tagjait tanulmányozták. Az MHS-t akkor diagnosztizálták, ha mind a halotánnal, mind a koffeinnel végzett teszt kóros volt, és malignus hyperthermia equivocal (MHE), ha csak az egyik teszt volt kóros. A proband apját és apai nagyanyját MHE-nek nevezték el, míg a nagymama testvérét és testvérét MHS-nek nevezték el. Meglepő módon a rendelkezésre álló családtagokon végzett DNS-vizsgálatok feltárták az MHS lokusz és az RYR1 markerek közötti rekombinációt, és az 5 specifikus ryr1 génmutáció egyike sem volt azonosítható a családban. Fagerlund et al. (1996) arra a következtetésre jutott, hogy az MHS ismert heterogenitása és a CCD lehetséges heterogenitása miatt lehetséges, hogy 2 független rendellenesség szegregálódott a családban.

Tobin et al. (2001) beszámolt egy 12 éves fiú esetéről, akinek rosszindulatú hipertermia epizódja volt az általános érzéstelenítés után egy törött kar miatt. Nyolc hónappal később a fiú egy focimeccset követően stressz okozta hyperpyrexiával jelentkezett, beleértve a verejtékezést, izomgyengeséget és merevséget, görcsrohamot, légzésleállást, kamrafibrillációt és acidózist. A halál utáni vizsgálat nem volt figyelemre méltó, de az RYR1 gén mutációját (180901.0004) azonosították. A beteg apja is hordozta a mutációt.

Manning et al. (1998) 2 MHS-es családról számolt be. Az első családban a proband 12 éves korában MH-krízis alakult ki, miközben szemészeti műtéten esett át. Tíz perccel a halotánnal és szukcinilkolinnal végzett érzéstelenítés megkezdése után a testhőmérséklet 37,4 C fokra emelkedett, myoglobinuria, masseter görcs és kamrai arrhythmia kíséretében. A maximális káliumszint 4,8 mEq/l volt, maximális kreatin-kinázszintje drámai módon emelkedett. A beteg következmények nélkül maradt fenn, bár a dantrolen terápiát nem adták. A második család probandja MH-krízist szenvedett halotánnal és szukcinilkolinnal, miközben ortopédiai műtéten esett át először 27 éves korában. A válság alatt rögzített maximális hőmérséklet 39 volt.2 fok C. Az anesztézia időtartama az MH válság kialakulása előtt 90 perc volt. A krízis egyéb jellemzői közé tartozott a masszírozó görcs, a nem megfelelő tachypnea és a sinus tachycardia. A maximális pulzusszámot 150 ütés / perc sebességgel mérték, a maximális CK-szint pedig több mint 2500 e/l volt. mindkét betegnél mutáció volt az RYR1 génben (180901,0010).

Sambuughin et al. (2001) 2 független MHS-es családról számolt be. Az 1 család probandja az MH életveszélyes jeleit mutatta ki, amikor tonsillectomia miatt érzéstelenítették 9 éves korig. Az érzéstelenítést tiopentál-nátriummal indukálták és halotánnal tartották fenn. A légcső intubációjának megkönnyítésére szukcinilkolin injekcióval a beteg globális vázizommerevséget alakított ki, és a száját nem lehetett kinyitni. Két testvérnek pozitív in vitro kontraktúratesztje volt, csakúgy, mint a betegnek. A második családban a proband az MH jeleit mutatta ki, amikor 15 éves korában érzéstelenítették a maxilláris-mandibularis előrehaladás-augmentációs genioplasztika miatt. Az érzéstelenítést propofollal és fentanillal indukálták, és a nasotrachealis intubációt a lidokain helyi alkalmazása után hajtották végre; az érzéstelenítést izofluránnal tartották fenn. Az MH jelei az érzéstelenítés indukciója után 1-2 órával alakultak ki. Ezt követően proband és nővére egyértelműen MH-pozitív in vitro kontraktúraválaszokat mutatott a koffeinre és a halotánra. Mindkét család érintett tagjainak azonos 3-bp deléciója volt az RYR1 génben (180901.0017).

Guis et al. (2004) egy nagy családról számolt be, amelyben 17 beteget diagnosztizáltak MHS-vel IVCT. A rendellenesség autoszomális domináns mintázatban öröklődött. Az izombiopszia a multiminicores váratlan jelenlétét mutatta 16 a 17 beteg (95%). Multiminicore elváltozásokat figyeltek meg mind az 1., mind a 2. típusú rosttípusokban. Központi magot nem azonosítottak. A genetikai analízis a ryr1 gén 2 missense mutációjára (180901.0023 és 180901.0024) mutatott ki összetett heterozigozitást, amely elkülönült a betegség fenotípusától. Csak 2 a 17 betegek klinikai izom érintettség. Guis et al. (2004) hangsúlyozta, hogy ebben a családban a fenotípus feltűnően különbözik a jelentett fenotípusoktól, ami jelentős kapcsolatot mutat az MHS és a multiminicore myopathia között.

Sambuughin et al. (2009) megállapította, hogy 3 6 afro-amerikai férfiak terhelési rabdomiolízis volt feltételezett mutációk a ryr1 gén. Az Exertional rhabdomyolysis definíciója a következő volt: akut izomelhalás myalgiával, izomduzzanat, emelkedett szérum kreatin-kináz és myoglobinuria megerőltető testmozgás után. Mind a 6 betegnél MHS-t diagnosztizáltak a vázizombiopszián végzett koffein és halotán kontraktúra teszt után. A betegek közül csak 1-nek volt rosszindulatú hipertermia klinikai epizódja az érzéstelenítés során, de nem hordozott patogén RYR1 mutációt. Az eredmények azt sugallták, hogy kapcsolat lehet az erőkifejtéses rabdomiolízis és az MHS között, és Sambuughin et al. (2009) azt javasolta, hogy néhány megmagyarázhatatlan terhelésű rabdomiolízisben szenvedő betegnek mutációja lehet az RYR1 génben.

King szindróma

King et al. (1972) számolt be egy csoport beteg myopathia és malignus hyperpyrexia, akik szintén fizikai rendellenességek, beleértve a rövid termetű, cryptorchidism, pectus carinatum, ágyéki lordosis, mellkasi kyphosis, és szokatlan facies. Megjegyezték, hogy az MH ezen formája, amelyet King-szindrómának neveznek, valószínűleg a korrekciós műtét során került a figyelem középpontjába. King és Denborough (1973) 4 független fiút írt le, akik lassan progresszív myopathiával, ptosissal, alacsony termettel, alacsony fülekkel, maláris hypoplasiával, csontváz deformitásokkal és kriptorchidizmussal rendelkeztek. Mindegyiket rosszindulatú hipertermia epizódjait követően azonosították, amelyekben 3 fiú meghalt. Az intelligencia mind a 4-ben normális volt.

Isaacs és Barlow (1973) egy malignus hyperpyrexia és dysmorphic jellemzők domináns öröklődésével rendelkező családról számoltak be, amely magában foglalta a scoliosis, ptosis, strabismus, váll-és patellas diszlokáció, pes cavus, pectus deformitás, az átlag alatti IQ és emelkedett kreatin-kináz értékeket.

Pinsky (1972) és Kaplan et al. (1977) megjegyezte, hogy a King-szindrómában és a malignus hyperpyrexiában szenvedő személyek diszmorf jellemzői hasonlóak a Noonan-szindrómában (163950) megfigyeltekhez.

McPherson és Taylor (1981) King-szindrómát jelentettek egy lánynál, és megjegyezték, hogy minden korábbi ESET férfiaknál volt. Saul et al. (1984) egy érintett nőstényről számolt be. Steenson és Torkelson (1987) a King-szindróma esetéről számoltak be, amelyben nem volt pectus carinatum vagy cryptorchidizmus; a betegnek mentális retardációja volt.

Isaacs és Badenhorst (1992) leírták azt, amit King-Denborough szindrómának neveztek egy fehér férfi tinédzserben, akinek születésétől fogva alacsony füle, magas ívű szájpadlása, le nem ereszkedett heréi és bilaterális pes cavus volt. A páciensnek megmagyarázhatatlan magas láza volt a műtét utáni azonnali posztoperatív időszakban a le nem ereszkedett herék és pes cavus miatt. A tonsillectomia során 14 éves korban a betegnek hipertermikus válsága volt. Az akkori fizikális vizsgálat pectus deformitást, kyphoscliosist, lefelé mutató palpebralis repedéseket, hosszú felső ajkát, kidudorodó orrát és csökkent IQ-t mutatott. A szérum kreatin-kináz emelkedett, és az izombiopszia eltérést mutatott a rostok méretében és néhány de-és regeneráló rostban. Az izomfeszültség-vizsgálatok megerősítették a rosszindulatú hipertermia iránti fokozott érzékenységet. A beteg anyjának emelkedett szérum kreatin-kinázszintje, magas ívű lábai és pozitív izomfeszültség-tesztje is volt.

Chitayat et al. (1992) egy izolált esetet írt le egy 9 éves fiúnál, akinek a King-szindróma szokásos jellemzői mellett a szívkamrák, az aorta és a pulmonalis artéria dilatációja is volt. Bár úgy gondolták, hogy veleszületett myopathiája van, és az érzéstelenítés során átmenetileg emelkedett a kreatin-kináz szintje, malignus hyperthermia nem fordult elő. Chitayat et al. (1992) arra a következtetésre jutott, hogy a King-szindróma megnyilvánulása különböző veleszületett myopathiákból eredhet, és minden esetben valószínűleg fokozott a rosszindulatú hipertermia kockázata.

Graham et al. (1998) áttekintette 14 korábban bejelentett beteg esetét, és egy új beteget, egy 7 éves lányt írt le King-szindrómával, valamint a diafragmatikus eventráció, a lekötött gerincvelő és a 2-es típusú vázizomrostok súlyos hiányát. Azt javasolták, hogy a King-szindróma olyan fenotípust képvisel, amely számos különböző lassan progresszív veleszületett myopathiára jellemző. Graham et al. (1998) megjegyezte, hogy bár jelentős átfedés van a Noonan-szindrómával, nem jelentettek King-szindrómás beteget a Noonan kombinációjával hipertelorizmus, epicantikus redők, lymphedema, vérzéses diathesis és jellegzetes szívhibák.

D ‘ Arcy et al. (2008) egy 27 éves nőt jelentett King-Denborough-szindrómával és rosszindulatú hipertermiára való hajlammal. A terhesség után született, amelyet a csökkent magzati mozgások és a farfekvés bonyolított. Születésekor hypotonia, ptosis, magas ívű szájpadlás, kiemelkedő philtrum és scaphocephalia volt. Az apának és az apai nagyapának veleszületett ptosis volt, de a neuromuszkuláris betegség egyéb jelei nem voltak. 2 és 9 éves korában műtéten esett át ptosis miatt, komplikációk nélkül. Az arc és a proximális végtag gyengesége az életkorral egyre nyilvánvalóbbá vált, és kyphoscoliosis, myopathiás facies lapos középfokkal, kiemelkedő columella és úszóhártyás nyak alakult ki. Az EMG myopathiás volt, és emelkedett a szérum kreatin-kináz szint. 15 éves korában hipertermia alakult ki a scoliosis helyreállításának műtétje során, majd az ezt követő izomteszt megerősítette a rosszindulatú hipertermia iránti fogékonyságot. A genetikai elemzés heterozigóta mutációt azonosított az RYR1 génben (K33E; 180901.0038), jelezve, hogy az RYR1 mutációk az ebben a szindrómában szenvedő betegek bizonyos hányadát teszik ki.

Kalow (1970) egy nagymértékben érintett rokonról számolt be, amely a malignus hyperpyrexia autoszomális domináns öröklődését mutatta, és 11 további családi előfordulást említett. Megjegyezte, hogy az izommerevség a szindróma egyik jellemzője.

McPherson and Taylor (1982) 12 wisconsini családról számolt be, amelyek elkülönítették az MHS-t, amelyek közül néhányat domináns származási mintázatban nagymértékben érintettek.

Ellis et al. (1978) és Nelson és Flewellen (1983) arra a következtetésre jutottak, hogy a rosszindulatú hipertermia multifaktoriális öröklődést mutat.

Denborough (1977) kifejlesztett egy in vitro kontraktúra tesztet (IVCT) malignus hyperpyrexiára a betegek vázizomzatának egy kis szegmensével. A koffein, a halotán, a szukcinilkolin és a megnövekedett kálium túlzott összehúzódásokat váltott ki. Egy dilantin-szerű gyógyszer in vitro gátolta a halotán választ és a bazális rángatózást, és feltehetően profilaktikus értéke lehet in vivo. Denborough (1977) megjegyezte, hogy a magas CPK és az izomsorvadás hasznos volt a szubklinikai érintettek azonosításában.

Ball and Johnson (1993) azt javasolta, hogy a rosszindulatú hipertermiában szenvedő családok csak körülbelül 50%-ánál mutálódik a vázizom ryr1 génje a 19q13.1-q13.2-en. Így a DNS-markereken alapuló presimptomatikus tesztelés csak korlátozott számú család számára ajánlható fel, ahol egyértelműen kimutatták a kapcsolatot az adott régió markereivel.

Hogan (1997) rámutatott, hogy a normotermia nem zárja ki a rosszindulatú hipertermia diagnózisát. A hipertermia késői jel lehet, mint a Monnier által leírt probandban et al. (1997).

Anetseder et al. (2002) minimálisan invazív tesztet javasolt a rosszindulatú hipertermiára való hajlamra a kontraktúra teszt helyettesítésére, amely nyitott izombiopsziás mintát igényel. Feltételezték, hogy a koffein intramuszkuláris injekciója növeli a helyi szén-dioxid nyomást a hipertermiára hajlamos egyéneknél, de nem azoknál, akik nem érzékenyek vagy egészséges egyéneknél. Szén-dioxid nyomást mértek a rectus femoris izomban a helyi stimuláció során koffein injekciókkal 12 rosszindulatú hipertermiára hajlamos betegnél, 8 nem érzékeny egyénnél és 7 egészséges kontrollnál. A szén-dioxid nyomás értékeiben tiszta elválasztást figyeltek meg az érzékeny és a nem érzékeny egyének között.

Monnier et al. (2005) 129 IVCT-vel megerősített MHS család és 46 potenciális MHS család molekuláris, farmakológiai, szövettani és funkcionális adataival végzett korrelációs vizsgálatok eredményeit jelentette. A kiterjedt molekuláris elemzés az MHS családok 60% – ában azonosított egy változatot pozitív IVCT tesztekkel. Funkcionális elemzés segítségével Monnier et al. (2005) 7 ryr1 mutációnak OKI szerepet tulajdonított, amelyeket javasoltak hozzáadni a genetikai teszteléshez használt MHS mutációk paneljéhez. Az IVCT-vizsgálat 196 genetikailag megerősített MHS-ben szenvedő betegnél 99,5% – os érzékenységet eredményezett. IVCT-pozitív / mutáció-negatív diagnózisokat állapítottak meg a vizsgált betegek 3,1% – ánál, akik nem hordozták a családi mutációt, bár a szerzők felvetették egy második MHS tulajdonság lehetőségét az ilyen családokban.

Nelson and Flewellen (1983) megjegyezte, hogy a dantrolén-nátrium a rosszindulatú hipertermia elsődleges specifikus terápiás szere. A Dantrium intravénásan adható. A dantrolene orális adagolását az FDA jóváhagyta a műtét előtti profilaktikus orális beadásra. A dantrolént krónikus spaszticitásra használják, és a rosszindulatú hipertermia hatékonysága összefügg a vázizomra gyakorolt hatásával, ahol összekapcsolja a gerjesztés-összehúzódás kapcsolást, valószínűleg a Ca(2+) szarkoplazmatikus retikulumból történő felszabadulásának megzavarásával.

Schmitt et al. (1974) beszámolt egy családról, amelyben 2 gyermek halt meg rosszindulatú hyperpyrexia miatt. A propositi apjától és testvérétől származó vázizombiopszia az izom adenilát-kináz (AK2; 103020) csökkenését mutatta. Schmitt et al. (1974) azt javasolta, hogy rosszindulatú hyperpyrexia alakulhat ki csökkent AK2-ben szenvedő betegeknél az ATP regenerálódásának képtelensége miatt. A rosszindulatú hipertermia 3 túlélőjében és a túlélők 5 rokonában, akik pozitív koffein kontraktúra tesztet mutattak, Cerri et al. (1981) nem talált izom-adenilát-cikláz hiányt. Ellentétben, Willner et al. (1981) megállapította, hogy az adenilát-cikláz aktivitása és a ciklikus AMP tartalma abnormálisan magas volt a rosszindulatú hipertermiában szenvedő betegek vázizomzatában. Azt javasolták, hogy a fehérje foszforilációjának másodlagos módosítása magyarázhatja a foszforiláz aktiváció és a szarkoplazmatikus retikulum funkció megfigyelt rendellenességeit a rendellenességben.

megjegyezve, hogy a sertés MHS-je (lásd állatmodell) a glükóz-foszfát-izomerázhoz (GPI; 172400) kapcsolódik, amely a gerincesekben konzervált kapcsolódási csoporthoz tartozik, McCarthy et al. (1989, 1990) több MHS-es családban vizsgálta a GPI gént hordozó humán 19.kromoszómát. Megállapították, hogy az MHS szorosan kapcsolódik a CYP2A-hoz (122720) (a maximális lod 5,65 Theta = 0-nál), és az APOC2 (608083) és az S9 DNS-marker kíséri. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy mind az emberi, mind a sertés MHS a homológ gének mutációinak köszönhető.

MacLennan et al. (1990) több MHS család kapcsolódásáról számolt be a 19.kromoszóma markerekkel, beleértve az RYR1 génen belüli markereket (lod pontszám 4,20) 0,0 cM kapcsolódási távolságon. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az MHS alapvető hibája az RYR1 génben rejlik. Megjegyezve, hogy az RYR1 gén a 19Q kromoszómára térképez, amely szinténikus a sertés 6. kromoszómáján a rosszindulatú hipertermia jelölt génjével, MacKenzie et al. (1990) azt is javasolta, hogy az ryr1 gén lehet az emberi MHS oka.

genetikai heterogenitás

3 független családban MHS-vel, Levitt et al. (1991) kizárta az MHS fenotípus kapcsolódását a lókuszokhoz a 19q13.1-en, jelezve a genetikai heterogenitást. Fagerlund et al. (1992) 8 svéd MH családot tanulmányozott az RYR1 gén BanI RFLP-je tekintetében (CRC-nek hívják a szarkoplazmatikus retikulum kalcium-felszabadulási csatornájára). Három család informatív volt a genetikai kapcsolat szempontjából, 2 közülük rekombinánsokat mutatott, jelezve, hogy ezekben a családokban a mutáció nem az RYR1 génben volt. Deufel et al. (1992) és Iles et al. (1992) kizárta az RYR1-hez való szoros kapcsolatot 2 bajor MHS családban MHS-vel, illetve 2 további MHS családban. Levitt et al. (1992) azt javasolta, hogy legalább 3 különálló lókusz felelős a rosszindulatú hipertermiára való hajlamért.

mivel egyes törzskönyvekben a fenotípusos és genotípusos adatok ellentmondásosak, Robinson et al. (2000) azt javasolta, hogy a rosszindulatú hipertermiára való hajlam egynél több gén hatásától függ. A transzmissziós egyensúlyhiány teszt segítségével 130 MH nukleáris család vizsgálatában értékelték 8 rosszindulatú hipertermia jelölt lókusz részvételét: RYR1, CACNA1S (114208), CACNA2D1 (114204), MHS4 (600467), MHS6 (601888), LIPE (151750), DM1 (160900) és dystrophin (300377). A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az eredmények egynél több gén variációjára mutattak rá, mint amelyek befolyásolják az egyes családok MH-érzékenységét. A családi rétegződési adatok felhasználása, Robinson et al. (2003) megerősítette az 5.és 7. kromoszómán lévő lókuszok MH-érzékenységének szerepét az RYR1-hez kapcsolódó családokban, az 1. és 3. kromoszóma hatása kevésbé egyértelmű.

számos sertésfajtában, amelyek a rosszindulatú hipertermia öröklődését mutatták, Otsu et al. (1991) és Fujii et al. (1991) azonosított egy A615R mutációt az Ryr1 génben. Ban ben 1 nak, – nek 35 rosszindulatú hipertermiában szenvedő Kanadai családok, Gillard et al. (1991) azonos mutáció heterozigozitását azonosította, amely emberben az a614r (180901.0001).

malignus hipertermiában szenvedő betegeknél Manning et al. (1998) 4 szomszédos mutációt azonosított az RYR1 génben: R2163C (180901.0010), R2163H (180901.0011), V2168M (180901.0013) és T2206M (180901.0014).

Monnier et al. (2005) 11 új variánst azonosított az RYR1 génben az MHS1-es családok érintett tagjaiban. A legtöbb mutáció a RYR1 gén MH1 és MH2 doménjeiben csoportosul.

King-Denborough szindróma

King-Denborough szindrómában szenvedő betegben D ‘ Arcy et al. (2008) heterozigóta mutációt azonosított az RYR1 génben (180902.0038).

Nelson és Flewellen (1983) megemlítette a rosszindulatú hipertermia gyakoriságát 1-ben 15 000 érzéstelenítő adagban gyermekeknél és 1-ben 50 000-től 100 000-ig felnőtteknél.

a rosszindulatú hipertermia nemzetközi előfordulását Hogan (1997) 1-nek állította 50 000 érzéstelenítőből. A gyermekek különleges kockázatnak vannak kitéve, körülbelül 1: 5000-10 000 gyermekgyógyászati érzéstelenítővel, rosszindulatú hipertermia által komplikált kiváltó gyógyszereket alkalmazva. Nagyobb előfordulási gyakorisággal fordulnak elő földrajzilag meghatározott populációkban, például Észak-Közép-Wisconsin lakói, Észak-Karolina őslakosai, Ausztria egyes részein a völgylakók és a quebeci telepesek leszármazottai.

Ohnishi and Ohnishi (1994) szerkesztett egy átfogó, többnyelvű értekezést a rosszindulatú hipertermiáról. A malignus Hyperthermia Association of the United States és a British malignus Hyperthermia Association történetét külön fejezetekben mesélték el.

a Landrace sertések genetikai hibája alapján előforduló rosszindulatú hipertermia nemcsak klinikailag azonos az emberi szindrómával, hanem számos biokémiai jellemzővel is azonos (Britt and Kalow, 1970). Smith és Bampton (1977) arra a következtetésre jutott, hogy a malignus hipertermia szindróma autoszomális recesszív a sertésekben.

Foster et al. (1989) kimutatta, hogy a malignus hyperpyrexiára érzékeny sertések izomzatából származó szarkoplazmatikus retikulum hiányos volt az inozitol 1,4,5-triszfoszfát foszfatázban, ami az inozitol 1,4,5-triszfoszfát foszfatáz és a kalciumionok magas intracelluláris koncentrációjához vezet. A halotán gátolta az enzimet, és tovább növelte a myoplazmatikus inozitol 1,4,5-triszfoszfát és kalciumion koncentrációt, ami a malignus hyperpyrexia klinikai jellemzőit eredményezte.