régóta ismert, hogy a kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél fokozott gyakorisággal alakulnak ki neurológiai jelek és tünetek ; azonban sok rák , beleértve más tüdődaganatokat, thymomát , Hodgkin-kórt , más lymphomákat, here -, petefészek-és emlőrák is okozhat paraneoplasztikus neurológiai szindrómákat.
nem teljesen érthető, hogy a rák pontosan hogyan eredményez paraneoplasztikus neurológiai tüneteket. Ezeknek a szindrómáknak a kialakulása nem a közvetlen tumor inváziónak köszönhető. Úgy tűnik, hogy az onkoneurális antigének rákos sejtek általi expressziója autoimmunitást eredményez. A klasszikus paraneoplasztikus antitestek intracelluláris antigénekre irányulnak, és nem lehetnek közvetlenül patogének. A passzív transzfer kísérletek általában sikertelenek voltak. Azonban a kitett antigének ellen irányuló antitestek, nevezetesen a ganglionos acetilkolin receptorok és a feszültségfüggő kalcium-és káliumcsatornák közvetlenebb patogénnek tűnnek. Ezekkel az antitest típusokkal számos passzív transzfer kísérlet pozitív volt, megerősítve az antitestek közvetlen patogén hatását.
ezeknek az extracellulárisan kitett membránfehérjéknek az Autoantitestei gyakran rosszindulatú daganat nélkül fordulnak elő. A rosszindulatú daganat keresését továbbra is el kell végezni, de ezek az állapotok idiopátiás autoimmun folyamat során fordulhatnak elő.
eddig számos antineuronális antitestet írtak le, és minden évben új antitesteket írnak le. Néha több mint 1 típusú antitest található egyetlen betegben, és ugyanaz a típusú antitest nagyon különböző szindrómákkal társulhat más betegeknél. Az is teljesen lehetséges, hogy egy olyan beteg, akinek nincs azonosítható autoantitestje, de olyan daganata van, amelyről ismert, hogy a neuronális struktúrákhoz hasonló epitópokat expresszál (pl.
autonóm diszfunkció akkor fordulhat elő, ha ez az autoimmun folyamat elegendő károsodást okoz az autonóm idegrendszerben. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a preganglionos neuronok vagy a központi autonóm utak elleni immunrohamról. A tipikus kóros elváltozások közé tartozik a limfocita infiltrátumok és a vaszkuláris mandzsetta; amint az az alábbi képen látható az anti-hu encephalomyeloneuropathia esetéből. Az autonóm posztganglionikus és myenterikus neuronok elleni hasonló támadások antineuronális antitestekkel is előfordulhatnak.
paraneoplasztikus autonóm neuropathia. Központi idegrendszeri szakaszok autonóm elégtelenségben, tüdő oat-sejtes karcinómában és hematoxilinnel és eozinnal festett anti-HU antitestek pozitív titerében (H&E) szenvedő betegtől. (a) alsó olajbogyó, amely mononukleáris sejtek klaszterét mutatja (nyílhegy); (b) hippokampusz, amely perivaszkuláris mononukleáris infiltrátumot mutat (nyílhegy); (c) középagy szakasz, amely egy mononukleáris infiltrátumba burkolt edényt mutat; (d) a mellkasi gerincvelő ventrális szarva, amely mononukleáris sejtek klasztereit mutatja a degeneráló motoros neuronok (nyílhegyek) körül. A nagyítási sávok 100 mm-t jeleznek. a paraneoplasztikus autonóm diszfunkcióval járó legjobban megértett szindrómák a paraneoplasztikus autoimmun autonóm gangliopathia (AAG), paraneoplasztikus szenzoros neuropathia és/vagy neuronopathia, paraneoplasztikus encephalomyeloneuropathia és Lambert-Eaton myastheniás szindróma.
Anti-ganglionos acetilkolin receptor antitestek
ezek az antitestek, amelyek a szimpatikus és paraszimpatikus ganglionokon expresszálódó, a 63 alegységet tartalmazó receptorokban lévő nikotin-acetilkolinra irányulnak, paraneoplasztikus AAG-t okoznak. A ganglionos acetilkolin receptor antitestek nem kötődnek az izom acetilkolin receptoraihoz, és nem ismert, hogy myasthenia gravist (MG) okoznának. Ezek az anti-ganglionos acetilkolin receptor antitestek valószínűleg közvetlenül patogének, és kapcsolódó klinikai képük van, amelyet általában autonóm kudarc jellemez. Az AAG-val rendelkező esetek csak mintegy 20% – A tűnik paraneoplasztikus eredetűnek, a kissejtes tüdőkarcinómához, a thymomához, a húgyhólyag-karcinómához és a rektális karcinómához kapcsolódóan ; a fennmaradó esetek közül sok a gullian-Barre-szindróma posztinfekciós analógjainak tűnik. Beszámoltak arról, hogy paraneoplasztikus AAG együtt létezik izom-acetilkolin receptorok elleni antitestekkel.
Anti-Hu
az anti-Hu antitestek (amelyeket antineuronális nukleáris antitesteknek is neveznek 1.típus ) a második leginkább relevánsak az autonóm diszfunkcióban; és gyakran megfigyelhetők kissejtes tüdőrák esetén. Ezek az antitestek nem kissejtes tüdőrákban, neuroblasztómában és a gyomor–bél traktus, a prosztata, az emlő, a húgyhólyag, a vese, a hasnyálmirigy, a herék és a petefészek rosszindulatú rendellenességeiben is megfigyelhetők. Az autoimmun válasz A Hu antigénre irányul, egy AU-ban gazdag 3′-nem lefordított m-RNS szekvenciára, amelyet sok kissejtes tüdőrákos sejt és az összes Neuron expresszál.
A Hu onkoneuronális antigén elleni antitestek a központi idegrendszer (CNS) vagy a perifériás idegrendszer szinte bármely részét érinthetik. Az anti-Hu antitest leggyakrabban paraneoplasztikus szenzoros neuronopátiával társul, amely magában foglalja az elsődleges szenzoros neuronok megsemmisítését. Ha anti-Hu van jelen, a betegek körülbelül 25% – ánál van valamilyen dysautonomia, leggyakrabban gastrointestinalis megnyilvánulások. Ez az antitest diagnosztikailag hasznos, de a humorális immunitás pontos szerepe az idegi degeneráció kialakulásában továbbra is bizonytalan.
Anti-NMDA receptor
az NMDA receptor ellen nemrégiben felfedezett antitestet pszichózissal, görcsrohamokkal és autonóm instabilitással hozták összefüggésbe. Egy esetsorozatban kiderült, hogy az encephalitis esetek 4% – ának oka. Az antitest az esetek 94% – ában megtalálható a cerebrospinális folyadékban (CSF). Egy esetben a betegek 55% – ánál találtak teratómát, amely neurális szövetet tartalmaz NMDA receptorokkal expresszálva. Jellemzően a tumor petefészek teratoma; azonban herék csírasejt tumorokról, neuroblasztómáról és Hodgkin limfómáról is beszámoltak. Van néhány bizonyíték arra, hogy az NMDA-receptor antitest encephalitis centrálisan mediált sinus csomópont diszregulációt eredményezhet, beleértve a szívmegállást is.
Anti-VGCC
Lambert-Eaton myastheniás szindrómában (LEMS) P/Q típusú feszültségfüggő kalciumcsatornák (VGCC) elleni antitestek vannak jelen. Ezek az antitestek károsodott preszinaptikus kalcium felszabaduláshoz vezetnek a neuromuszkuláris csomópontnál, ami túlnyomórészt proximális izomgyengeséget eredményez. Ezek az antitestek nem csak a feszültségfüggő kalciumcsatornákat blokkolják a neuromuszkuláris csomópontban, hanem a paraszimpatikus és szimpatikus idegvégződéseknél is blokkolják őket, ezáltal autonóm elégtelenséget és autonóm tüneteket okozva. Ez a szindróma az idő 50-60% – ában rosszindulatú daganattal jár, jellemzően kissejtes tüdőrákkal, de nem kissejtes tüdőrákkal, rosszindulatú thymomával, limfómával, leukémiával és az emlő, a prosztata, a gége és az epehólyag karcinómáival is. A LEMS autonóm diszfunkciója általában enyhe.
Egyéb paraneoplasztikus antitestek
Collapsin válasz-mediátor fehérje (CRMP-5), más néven CV-2, egy másik paraneoplasztikus antitest, amely az esetek 33% – ában autonóm diszfunkcióval jár. A CRMP-5 leggyakrabban kissejtes tüdőrákban fordul elő. A Purkinje sejt antitest – 2 (PCA-2) gyakran okoz cerebelláris degenerációt, de társulhat autonóm kudarc. A synaptophysin elleni antitestek tüdőrákkal és a myentericus plexus okozta gastrointestinalis zavarokkal járhatnak. Feszültség-kapuzott káliumcsatorna (VGKC) antitestekről számoltak be autonóm kudarc az esetek 33% – ában. A vgkc antitestek neuroendokrin tumorokhoz kapcsolódnak, beleértve a kissejtes tüdőkarcinómát, retinoblastomát, oligodendrogliomát, melanomát, leiomyosarcomát és hematológiai malignusokat. . Van egy vgkc antitest-komplex, amely a contractin associate protein 2-hez (CASPR2) kapcsolódik, amelyet thymoma vagy kissejtes tüdőrák autonóm diszfunkciójával figyeltek meg.
gyomor diszmotilitás paraneoplasztikus rendellenességek gyakran megfigyelhetők olyan antitestekkel, mint az anti-Yo, anti-Hu, anti-ganglionos acetilkolin receptor, CRMP-5, anti-VGCC, anti-VGKC, GAD65, szigetsejt-antigén 512 (IA-2), gyomor parietális sejt, izomcsík, pajzsmirigy peroxidáz vagy tiroglobulin autoantitestek. . Az egyik esettanulmány egy funkcionális vastagbél obstrukcióban szenvedő beteget dokumentál, amely végül a timómához társuló paraneoplasztikus szem myasthenia következménye.
a paraneoplasztikus betegség (az esetek mintegy 5%-ában) által okozott merev személy szindrómáról beszámoltak, amely összefüggésbe hozható az anti-GAD65, az amfifizin antitestek, az anti-Ri (ANNA-2 antitestek), az anti-gefirin, az anti-ICA 105 és az anti-17-B-hidroxiszteroid dehidrogenáz 4-es típusával. A kapcsolódó daganatok megtalálhatók a mell -, csecsemőmirigy -, tüdő-és veserákban, valamint a myeloma multiplexben.
a rigiditással és myoclonusszal (PERM) járó progresszív encephalomyelitisnek paraneoplasztikus oka volt az anti-Ri (ANNA-2), Anti-amfifizin és anti-GAD65 kezeléssel összefüggésbe hozható betegek 20% – ánál. Az autonóm tünetek, mint például a pyrexia és a diaphoresis, a PERM betegek 66% – ánál jelentkeznek.
az Anti-Yo, más néven Purkinje sejt 1 antitest (PCA-1) emlő -, petefészek -, petevezeték-vagy méhrákkal társul. A CDR2 nevű intracelluláris antigént célozza meg. A tipikus megjelenés a gyomor diszmotilitása.
sok más autoantitest is szerepet játszhat a paraneoplasztikus dysautonomiában,évente többet találnak. A legújabb példák közé tartozik a szinaptofizin, a SOX, A ZIC, az anti-AMPA és az anti-GABA, valamint az inozitol 1,4,5-triszfoszfát 1-es típusú receptor (ITRP1) és a dipeptidil-peptidáz-szerű protein-6 (DPP6, más néven DPPX) elleni antitestek.
úgy tűnik, hogy a paraneoplasztikus neurológiai szindrómák autoimmunitása bizonyos fokú daganatellenes hatást fejt ki. Az idegrendszerben láthatóhoz hasonló gyulladás szintén befolyásolja a daganatot.
számos olyan esetről számoltak be, amikor hu antitest fordult elő klasszikus paraneoplasztikus tünetekkel, amelyek spontán megszűntek anélkül, hogy a mögöttes daganatot azonosították volna. Ennek oka lehet a mögöttes rák spontán gyógyulása, valószínűleg a paraneoplasztikus antitestek daganatellenes hatása miatt.