Simpson-Golabi-Behmel-szindróma
éles ellentétben a fejletlen veséket előállító emberi szindrómákkal, a Simpson-Golabi-Behmel-szindrómában (SGBS; OMIM 312879) szenvedő betegeknél vese cisztás dysplasia alakul ki az ureterek túlnövekedéséből és a csatornák gyűjtéséből. Ezt az X-kapcsolt szindrómát a glypican-3 (GPC3) gén mutációi okozzák, amely egy haparán-szulfát-proteoglikát kódol.215 ezek a mutációk jellemzően mikrodeléciók, amelyek a nyolc exon közül egyet vagy többet tartalmaznak, és az előrejelzések szerint nem termelnek funkcionális fehérjét. A GPC3 expressziójának elvesztése a 97.percentilis feletti túlnövekedést, magas termetet, “durva” arcot, számfeletti mellbimbókat, veleszületett szívhibákat, generalizált izomhipotóniát és MCDK-t okoz. A csecsemőkorban fokozott a neoplazia kockázata, különösen a Wilms-daganat.216 a sejtfelszíni haparán-szulfát proteoglikánok, mint a GPC3, jól ismertek a növekedés szabályozásában betöltött szerepükről azáltal, hogy a növekedési faktor jelátvitelének társreceptoraiként működnek (lásd az ábrát. 5-5).217
a Gpc3 elvesztése egerekben összefoglalja az SGBS néhány kulcsfontosságú jellemzőjét, beleértve a túlnövekedést és a cisztás diszpláziás veséket.218 A vese fejlődése felgyorsul a korai szakaszban, amikor a Gpc3-null egerek nagyobb veséket mutatnak, megnövekedett számú ureter rügyággal. A megfelelően kialakuló mezenchimális struktúrák az ureter rügycsúcsainak helyén kondenzálódnak, a vesék pedig érettnek tűnnek terhességi korukhoz képest. Úgy tűnik, hogy a vese túlnövekedését az ureter rügy fokozott proliferációja vezérli, mivel a mezenchimális sejtproliferáció szintje nem különbözik a vad típusú veséktől. A fejlődés későbbi szakaszában (E16.5), amikor a vesének cortex és medulláris rekeszekbe kellett volna szerveződnie, a mutáns vesék nem tartalmaznak felismerhető medulláris gyűjtő rendszert. Ehelyett számos ciszta foglalja el a medulláris teret, amely gyorsan degenerálódik az apoptózis által okozott sejthalál növekedése miatt.219 az Ureter túlnövekedése és a medulláris ciszták kialakulása a Gpc3 elvesztésének sejt-autonóm hatásának tűnik a gyűjtőcsatornákban, bár ez a metanephric mesenchyme-ben is kifejeződik.218
az SGBS erős hasonlóságot mutat egy másik túlnövekedési szindrómával, a Beckwith-Wiedemann-nal (OMIM 130650), amely számos gén, köztük az inzulinszerű igf2 növekedési faktor lenyomatának elvesztésével jár (li et al220-ban áttekintve). Ez a szindróma megnagyobbodott veséket és Wilms tumort is eredményez; ezért az sgbs etiológiáját kezdetben feltételezték, hogy az IGF2 jelátvitelhez kapcsolódik. Azt javasolták, hogy a GPC3 az IGF2 jelátvitel negatív szabályozójaként szolgál azáltal, hogy versenyez az IGF2 kötődéséért a receptorával.215 GPC3 hiányában az IGF2 jelátvitel fokozódna, és a túlnövekedés hasonló paradigmában történne, mint az igf2.221-et túlexpresszáló egereknél, azonban számos tanulmány ellentmondott ennek a hipotézisnek, bizonyítva, hogy a GPC3 nem befolyásolja közvetlenül az IGF jelátviteli útvonalat.218 222 223 Ehelyett úgy tűnik, hogy modulálja a vese fejlődéséhez fontos alternatív jelátviteli utakat.
növekedési faktor a Haparán–szulfát által közvetített fehérjék, például a Gpc3 révén történő jelátvitel kritikus fontosságú a vese fejlődése szempontjából, mert a haparán-szulfát-proteoglikánok képződését katalizáló enzim kiütéses egér, haparán-szulfát-2-szulfotranszferáz, kétoldalú vese agenesist mutat.224 a húgyvezeték kinő, és behatol a metanephric mesenchymába, de nem elágazik. Ezt a fenotípust részben a Gpc3 és az FGF jelátvitel kölcsönhatása közvetítheti.223 ennek alátámasztására az Fgf10-null egerek medulláris diszpláziát mutatnak.225 míg a legtöbb haparán-szulfátot tartalmazó fehérjéről kimutatták, hogy aktiválja az Fgf jelátvitelt, a Gpc1 gátolhatja az Fgf jelátvitelt haparán–szulfát-függő módon.226 ezért egy hasonló mechanizmus azt sugallja, hogy a GPC3 elvesztése az SGBS-ben fokozná az Fgf jelátvitelt, és tovább segítené az ureter növekedését és elágazását. Ez valószínűnek tűnik, mert egy hasonló Fgf, Fgf7 hozzáadása a Gpc3-hoz-null E12.5 vese explants serkenti az ureter elágazási pontképződését négyszeresére a vad típus felett.219 így az ureter túlszaporodása és cisztaképződése SGBS-ben szenvedő betegeknél részben a megnövekedett FGF jelátvitelből eredhet.
egy másik növekedési faktor, amelyet valószínűleg az SGBS-betegek befolyásolnak, a csont morfogenetikus fehérjék (BMP) családja. A Bmp4 gén egy példányának elvesztése az SGBS 227-hez hasonló medulláris diszpláziás fenotípust okoz, és ezeknek az egereknek a Gpc3-null alléllel történő kombinálása súlyosabb és penetránsabb végtaghibákat eredményez, amelyek egyik mutánsnál sem észlelhetők külön-külön.228 embrionális vesemplantátum és a Gpc3-null egerek gyűjtőcsatornás sejttenyészetei már nem képesek megfelelően reagálni a BMP-kre, megerősítve azt az elképzelést, hogy a Gpc3 részt vesz a Bmp jelátviteli útvonalában.219 egy hasonló Bmp gén egy példányának elvesztése, Bmp2, kombinálva a Gpc3-null allél szinergikus növekedést eredményez az ureter bud proliferációjában.229 ezekben az egerekben a Gpc3 elvesztése csökkenti a receptor-foszforilezett Smad1 szintjét, ami arra utal, hogy a Gpc3 aktiválja a Bmp utat a ligandum-receptor kölcsönhatás szintjén. Ezek az adatok azt sugallják, hogy az a hipotézis, miszerint a glypicans Ko-receptorként működik a Bmp jelátvitel elősegítésében a drosophilában, igaz lehet A gerinces vesére is.230
Glypicans is kimutatták, hogy szabályozza a Wnt és a hedgehog jelzőrendszerek Drosophila.231,232 a Gpc3-null egérben a Wnt jelzőrendszer érintett, és a Gpc3 túlzott expressziója a mesothelioma sejtekben ellentétes hatást fejt ki.233 csábító feltételezni, hogy a Gpc3 modulálja a wnt11 aktivitást az elágazó ureter csúcsaiban, hogy szabályozza a növekedést és az elágazást, mint a zebrafish sejtpolaritásának szabályozásakor.234 ugyanilyen valószínű hatásmechanizmus az, hogy a Gpc3 részt vesz a sündisznó jelzésben. A növekedési faktor sonic hedgehog erősen expresszálódik a medulláris gyűjtőcsatornákban, a SHH deléció pedig a vese medulla érésének hasonló megzavarását okozza.100 a Drosophila glypican Dally-szerű szükséges sündisznó jelátvitel upstream vagy a receptor szintjén; ezért lehetséges, hogy hiányos sündisznó jelátvitel az ureter és a medulláris mesenchyme között apoptózist és cisztaképződést vált ki az SGBS betegek medullájában.219,235