a SARS-CoV2 által okozott jelenlegi koronavírus-járvány gyorsan globális egészségügyi válságként jelent meg. A mai napig több mint négymillió embert érintett a 2019-es koronavírus-betegség (COVID-19) világszerte mintegy 188 országban, és ez a szám tovább növekszik . Csak az Egyesült Államokban, a megerősített esetek és halálesetek száma tovább növekszik, a jelenlegi becslések szerint több mint 1.9 millió pozitív beteg és több mint 110 000 haláleset . A tünetek a tünetmentes vagy enyhe alkotmányos tünetektől a tüdőgyulladásig, a szepszisig és néha súlyos akut légzési distressz szindrómáig (ARDS) terjednek, ami kórházi kezelést és intenzív osztály (ICU) felvételt igényel . A Trombo-gyulladás és az endothel sérülés kulcsszerepét a betegség patogenezisében egyre inkább felismerik. A gyulladásgátló citokinek túltermelése, beleértve a tumor nekrózis faktort (TNF), az interleukint (IL) -6, IL-8 és IL-1-et is, úgy gondolják, hogy ez az oka annak, amit “citokin felszabadulási szindrómának” vagy “citokin viharnak” neveznek, amely jelenség azonban nem egyedülálló ebben a betegségben, és a szepszisben és a steril gyulladásban is megfigyelhető. Ez a túlzott citokinválasz többszerves elégtelenséghez és végül halálhoz vezethet néhány betegnél . A gyulladásgátló markerek emelkedése mellett megállapították, hogy a hiperkoagulálhatóság kulcsszerepet játszik a prognózis meghatározásában COVID-19-ben szenvedő betegeknél . Néhány megfigyelési sorozatban a trombotikus szövődményeket megfigyelték, hogy az ICU felvételét igénylő betegeknél akár 31% is lehet, és a kockázat még antikoaguláns betegeknél is fennáll .
a PUBMED és az EMBASE (1.December 2019-től 6. június 2020-ig) angol nyelven írt összes közzétett, könnyen hozzáférhető, szakértői áttekintésű, teljes cikket kerestünk a covid -19-ben látott tromboembóliás szövődményekkel kapcsolatban, mielőtt megírtuk ezt a felülvizsgálatot. A cikkek többsége retrospektív, megfigyelési, egy-vagy multicentrikus tanulmányokat, esettanulmányokat és levelezéseket tartalmazott.
ebben a rövid narratív áttekintésben megvitatjuk a patofiziológiai mechanizmusokat, a covid-19-ben szenvedő betegeknél észlelt trombotikus szövődmények klinikai megnyilvánulásait, és pragmatikus megközelítést írnak le az antikoagulációs stratégiák kezelésére ezeknél a betegeknél a jelenleg rendelkezésre álló bizonyítékok alapján.
patogenezis és kockázati tényezők
a COVID-19 több hasonlóságot mutat más jól meghatározott gyulladásos állapotokkal, mint például a szepszis és a steril gyulladás, ahol a pro és gyulladáscsökkentő citokinek egyidejű emelkedése látható . Pontosabban, bizonyíték van a komplement aktiválására a COVID-19-ben közvetlen endoteliális fertőzéssel, amely magában foglalja az anafilotoxin C5A felszabadulását . A covid-19-ben látható KOMPLEMENT aktiváció nemcsak a neutrofil diszfunkciót eredményezi, amely a másodlagos fertőzésekre való hajlamhoz vezet, hanem aktiválja a koagulációs rendszert is, ezáltal protrombotikus állapotot terjesztve. A COVID-19-hez társuló koagulopátia a ‘kétirányú aktiválás’ elméletével magyarázható, amint azt a kritikus betegek thrombocytopeniája (ticp), valamint az átfogó gyulladásos és mikro-trombogén válaszok, amelyek akkor fordulnak elő, amikor endothel sértés történik . Míg a gyulladásos út citokineket szabadít fel, a mikrotrombotikus út aktiválódását a Von Willebrand faktorok (VWF) nagy polimerjeinek felszabadulása közvetíti. A szepszis által kiváltott endothel sérülés esetén ez a reakció súlyosbodik, ami fokozott thrombocyta aktiválódást és fogyasztási thrombocytopeniát okoz . A szepszisben megfigyelt tipikus consumptive coagulopathia és disszeminált intravascularis coagulation (DIC) profillal ellentétben a COVID-19-ben szenvedő betegek jellemzően viszonylag normális koagulációs és thrombocyta profillal rendelkeznek. A DIC-re való progresszió a betegek egy kisebb részében fordul elő, a túlélőknél ritkán alakul ki . Ezért úgy tűnik, hogy Virchow triádjának megfelelően a trombózist mind a véralvadási faktorok, mind az endothelium aktiválása vezérli. Az In situ immun-trombózis kulcsszerepet játszik a betegség mikro-és makrotrombotikus megnyilvánulásait magyarázó egyesítő mechanizmusként. Hangsúlyozni kell azonban, hogy az in situ mikrotrombózist Ards és sepsis pulmonalis és szisztémás szövetágyakban is kimutatták, ezért nem feltétlenül egyedi ebben a populációban.
a fent említett tényezőkön kívül ezeknek a betegeknek további kockázati tényezői vannak a fokozott trombózisra, amelyek közül a legjelentősebb a hypoxia és a mozdulatlanság (amelyet súlyosbít a hajlamos pozícionálás gyakori használata) . Bár nem vizsgálták szisztematikusan, a csökkentett személyzet és az izolációs óvintézkedések, amelyek korlátozzák a gyakori helyzetváltozást és a mobilitást, tovább hajlamosíthatják a betegeket protrombotikus állapotra.
a trombózis klinikai megnyilvánulásai
a COVID-19 járvány kezdete óta súlyos trombotikus szövődményekről számoltak be fertőzött betegeknél, különösen azoknál, akik kritikusan betegek . A COVID-19-ben elhunyt betegek tüdő boncolása diffúz alveoláris ödémát, trombózist, az ARDS-szerű mintára emlékeztető hialin membrán képződését tárta fel . A kifejezés Mikroklotok (mikrovaszkuláris COVID-19 tüdőedények obstruktív tromboinflammatorikus szindróma) a mikrovaszkuláris pulmonalis trombózis miatt másodlagos a betegség pulmonalis megnyilvánulásainak leírására. Valójában a mikro-trombózis, amely néha makro-trombózissá fejlődik, nem csak a tüdőre korlátozódik, más szövetágyakat is megfigyeltek fogékonynak. Egyre gyakrabban jelentettek trombotikus eseményeket, beleértve a stroke – ot, tüdőembóliát, valamint cutan és alveolaris mikro-trombózist . Különböző tanulmányok a tromboembóliás szövődmények széles skálájáról számoltak be, beleértve a vénás (PE, DVT) is artériás trombózis. A tüdőben a mikrotrombózis a halálos COVID-19 boncolásakor akár 80% – ot is észlelt . Klok et al .a VTE magas incidenciájáról (31%) számoltak be, ami olyan szövődményekhez vezetett, mint a PE (80%), valamint artériás trombózis (3,7%).
1. táblázat & 2 foglalja össze a COVID – 19 betegeknél megfigyelt különféle trombotikus szövődményeket, amelyeket 6. június 2020-án tettek közzé, a PubMed és EMBASE szakirodalmi kutatásával, a következő MeSH kifejezések kombinációinak felhasználásával: COVID-19, SARS-COV2, új koronavírus, trombózis, tromboembóliás szövődmények, tüdőembólia.
az 1. táblázat szemlélteti az obszervációs vizsgálatokat, és ezekben a vizsgálatokban a leggyakoribb Thrombotikus szövődmények a vénás thrombosis voltak, beleértve a PEs-t is. Artériás trombózisról is beszámoltak, beleértve az aorta graft trombózist, mesenterialis ischaemiát, koszorúér-és agyi trombózist. A 2. táblázat különálló esetjelentéseket, esetsorokat és megfeleléseket tartalmaz. A placenta egyik egyedülálló megállapításáról számoltak be trombózis a 2 .táblázatban foglaltaknak megfelelően, amely indokolja a vertikális átvitel további kutatását.
a VTE monitorozása és diagnosztizálása kritikus állapotú, COVID-19-ben szenvedő betegeknél
a COVID-19 nem túlélői jelentősen megnövelik a fibrinogén degradációs termékeket (FDP), a d-dimer szinteket, valamint a protrombin idő (PT) meghosszabbodását, 71,4% – kal teljesítve a DIC diagnosztikai kritériumait . Meg kell azonban jegyezni, hogy a fibrinogénszint kezdetben emelkedhet akut fázisú reagensként, és az ilyen emelkedések nem feltétlenül specifikusak a COVID-19-re . A megnövekedett D-dimer szintről és a fibrinogénről szóló jelentések egyre inkább elterjedtek a COVID-19 érintett betegeknél; számos intézmény vezetése ezen értékek rutinszerű figyelemmel kísérésére. Úgy tűnik, hogy ezek az emelkedések korrelálnak a gyulladásos markerek megnövekedett szintjével, és a trombotikus kockázat mellett a betegség súlyosságának mutatói is lehetnek .
a thromboticus jelenség klinikai gyanújának és következményeinek magas indexe indokolt az azonnali diagnózis felállításához. A trombózis klinikai jelei és tünetei , mint például a bőrtünetek (“COVID toe”), a nyílt vonal trombózisa, az artériás vagy vénás vérrögök, az oxigénigény megmagyarázhatatlan növekedése vagy a szervi diszfunkció, gyanút keltenek, és további vizsgálatot és/vagy megbeszélést indítanak a terápiás beavatkozásról amint új információk állnak rendelkezésre, egyre fontosabbnak tűnik a vérlemezkeszám, a PT/aPTT, a d-dimer és a fibrinogén rutinszerű monitorozása a trombotikus szövődmények előrejelzésének és kezelésének elősegítése érdekében. Azt jelentették, hogy a d-dimer szintek cutoff 1.5 6G / mL a vénás thromboemboliás események előrejelzésére 85% – os, illetve 88,5% – os érzékenységi és specificitási rátával, míg 94,7% – os negatív prediktív értékkel rendelkezik . Ennek ellenére a terápiás antikoaguláció megkezdésére vonatkozó döntések nem alapulhatnak kizárólag önkényes d-dimer szintek.
viszkoelasztrometriai vizsgálatok, például rotációs tromboelasztometria (ROTEM) használata szintén fontos monitoring eszközként használható. Rövid vérrögképződési idő (CFT) INTEM-en (a Rotem típusa az Intrinsic pathway abnormalitás kimutatására) és EXTEM-en (a Rotem típusa az Extrinsic pathway abnormalitás kimutatására), valamint fokozott maximális vérrögszilárdság (MCF) INTEM-en, EXTEM-en, FIBTEM-en (a ROTEM típusa a fibrinogén abnormalitás kimutatására) a hiperkoagulációra és a trombogenezis potenciáljára utalnak . Hasonlóképpen, a hiperkoagulációs státusz (rövid R, K és megnövekedett k szög és MA) Thromboelastography (teg) irányított értékelése prediktív lehet A thromboemboliára .
Dugar és munkatársai a közelmúltban a spontán visszhang kontraszt (sec) magas előfordulási gyakoriságáról számoltak be a betegeknél, amint azt a vénás rendszer ultrahangvizsgálata megállapította, miközben centrális vonalat helyeztek el, amely a vénás thromboembolia (VTE) prekurzora lehet. Eredményeik arra utalnak, hogy a point-of-care ultrahang (POCUS )mint felügyeleti eszköz a trombotikus események nagyobb kockázatának kitett betegek korai felismerésére.
az antikoaguláció kezelése
az antikoaguláció kezelésének optimális megközelítése ezeknél a betegeknél továbbra sem világos, jól lefolytatott vizsgálatok hiányában. Továbbra is nagy a bizonytalanság az immuntrombózis optimális kezelésében, amint azt a COVID-19-ben általában látják. A jelenlegi stratégiákat nagymértékben befolyásolják a Megfigyelési jelentések, az esettanulmányok és az empirikus intézményi protokollok. Tünetmentes és enyhén tüneti betegeknél, akik nem igényelnek kórházi felvételt, az ambulációnak továbbra is a tromboprofilaxis alappillérének kell lennie. Javasolt legalább profilaktikus antikoagulációt indítani a befogadott betegeknél klinikai ellenjavallatok nélkül . A nem frakcionált heparint és az alacsony molekulatömegű heparint (LMWH) sikeresen alkalmazták ezeknél a betegeknél mind profilaktikusan, mind terápiásán . Nagyobb dózisokat kell mérlegelni a magasabb kockázatú betegeknél (pl. elhízott, aktív malignitás, hosszan tartó mozdulatlanság vagy nemrégiben végzett műtét). Figyelmeztetésként meg kell jegyezni, hogy a VTE magas előfordulási gyakoriságát még profilaktikus és terápiás betegeknél is megfigyelték antikoaguláció, ami rendkívül fontossá teszi a rutin megfigyelést .
a szokásos indikációk mellett, mint pl elhízás vagy aktív rosszindulatú daganat, ahol a profilaktikus antikoaguláció nagyobb intenzitású adagolása indokolt lehet, A COVID-19-ben szenvedő betegek, akik a SEC-t demonstrálják a felügyeleti képalkotáson, fontolóra vehetők a kibővített adagolásnál, bár a stratégia rutinszerű alkalmazásának alátámasztására kiváló minőségű adatok jelenleg nem állnak rendelkezésre. Bár néhány retrospektív tanulmány kimutatta, hogy a szisztémás antikoaguláció a kórházi betegek jobb eredményeivel jár, az ilyen megfigyelési vizsgálatok következtetéseit óvatosan kell értelmezni olyan korlátozások összefüggésében, mint például a zavaró tényezők hiányos kiigazítása és különösen a “halhatatlan idő torzítás” . Mint ilyen kis megfigyelési tanulmányokból származó adatokat nem szabad felhasználni az intézményi iránymutatások irányítására robusztus adatok hiányában, amelyek kedvező kockázati haszonprofilt javasolnak az ilyen stratégiákhoz. Az 1. ábra pragmatikus algoritmust mutat be az antikoaguláció kezelésére a COVID-19 betegségben kórházba került betegnél a rendelkezésre álló korlátozott bizonyítékok alapján.
algoritmus az antikoaguláció kezelésére COVID-ben kórházba került betegeknél-19
a COVID-19 mellett ezeknek a betegeknek számos más kockázati tényezője van a trombózis kialakulásának a fent leírtak szerint. A COVID-19-re pozitív, magas d-dimer-szinttel rendelkező és/vagy thrombosisra utaló klinikai-radiológiai gyanúval rendelkező intenzív osztályon kezelt betegeket csak a vérzési kockázat gondos felmérése után lehet terápiás antikoagulánsként kezelni. A szer kiválasztását interdiszciplináris konzultáció útján kell megvitatni, és a szereket a rendelkezésre állás, a végszervek működése és az adagolási technikák alapján kell kiválasztani, amelyek hangsúlyozzák az ápolói kapcsolat minimalizálását. A trombózis aktív megfigyelését a terápiás antikoaguláció megkezdése után is folytatni kell, mivel a véralvadás progresszióját kimutatták terápiás szintű antikoaguláció esetén.
azokat a COVID-19-ben szenvedő betegeket, akik súlyos thromboemboliás eseményt, például PE-t tapasztalnak további kockázati tényezők nélkül, úgy kell tekinteni, hogy “provokált thromboemboliás eseményük” volt, és 3-6 hónapos antikoagulációra lehet szükségük . A DVT-k kisebb epizódjainak folytatniuk kell az antikoaguláns terápiát 2-6 hétig a kórházi mentesítés után . Az antikoaguláció optimális időtartama kockázati tényezőkkel rendelkezők számára, akár új, akár már létező kockázati tényezők (pl. pitvarfibrilláció) a megállapított irányelvek szerint módosítani kell . Hosszú távú nyomon követési adatok a trombotikus kockázatról a kórházi ürítés után azonban továbbra sem világos ezen a ponton. Az antivirális terápiák, amelyek bizonyos COVID-19 betegeknél alkalmazhatók, erős enzimgátlók, és lelassíthatják az anyagcserét és meghosszabbíthatják számos gyógyszer hatását, beleértve a közvetlen orális antikoagulánsokat is, ezért óvatosan kell eljárni egyidejű adagolásuk során . A betegeket az orvosi csoportnak és a gyógyszerészeknek átfogóan értékelniük kell a legmegfelelőbb orális antikoaguláns meghatározása érdekében. A profilaktikus antikoagulációt meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél emelkedett a D-dimer szint, de nincs thrombosis gyanúja vagy bizonyítéka. A mentesítési terápiára vonatkozó döntéseknek kórházi protokollokon, betegspecifikus tényezőkön és multidiszciplináris megbeszéléseken kell alapulniuk a kiválasztott stratégiák kockázat-haszon profiljával kapcsolatban.
különleges szempontok
az antikoaguláció kezelése COVID-19 betegeknél az extrakorporális membrán oxigenizáció (ECMO) még nagyobb kihívást jelent . Refrakter légzési elégtelenségben szenvedő betegek, akik kudarcot vallanak a hagyományos mentési terápiákon, veno-vénás (VV) ECMO-ra lehet szükség, kisebb arányban veno-artériás (VA) támogatásra van szükség . Szerzett von Willebrand-betegség, thrombocytopenia és vérzés ismert szövődmények az ECMO-val kezelt betegeknél . Tanulmányok leírták a VV ECMO antikoaguláció nélküli alkalmazását a vérzés kockázatának csökkentése érdekében, azonban maga az ECMO áramkör mesterséges érintkezési felülete a koaguláció folyamatos aktiválódását okozza, protrombotikus környezetet teremtve . A trombotikus kockázat tovább fokozódik gátlástalan COVID-19 betegségek jelenlétében. A COVID-19 betegek kezelése az ECMO-ban egyensúlyt jelent az antikoaguláció szükségessége és a vérzés kockázata között, ezért indokolja a kockázat-haszon profil szoros multidiszciplináris megbeszéléseit. A 2. fázisú klinikai vizsgálat jelenleg folyamatban van a TPA (szöveti plazminogén aktivátor) hatékonyságának értékelésére, mint súlyos ARDS-betegek mentési terápiája (NCT04357730). A fibrin következetes kimutatása a légterekben és a tüdő parenchyma, valamint a fibrin-thrombocyta mikrotrombi a pulmonalis érrendszerben arra utal, hogy a plazminogén aktivátorok szerepet játszhatnak az ARDS progressziójának korlátozásában és az ARDS által kiváltott mortalitás csökkentésében. Jelenleg a TPA rutinszerű alkalmazása súlyos ARDS-ben szenvedő betegek megmentésére nem javasolt a klinikai vizsgálatokon kívül, amíg a kezelési stratégia biztonságossága és hatékonysága egyértelműen meg nem állapítható.
a COVID-19-ben szenvedő terhes betegeknél nagyobb a trombotikus szövődmények kockázata. Annak ellenére, hogy többnyire egészségesek és fiatalok, jelentések vannak a COVID-19 betegségben szenvedő terhes betegekről, akik intenzív ellátást igényelnek és kritikusan betegek . Immunhiányos állapot és fiziológiai adaptív változások a terhesség alatt, a terhes nők hajlamosabbak lehetnek a COVID-19 fertőzésre, mint az általános népesség . A covid-19 trombogén kockázatát tovább súlyosbítja a terhesség, amely önmagában hiperkoagulálható állapot . A COVID-19 ilyen összefüggése a terhességgel a thromboemboliás kockázat növekedése szempontjából különös óvatosságot igényel multidiszciplináris megközelítést igényel az antikoaguláció kezelésében ezeknél a betegeknél .