Harpers Ferry a fost stabilit pentru prima dată în 1732 de Peter Stephens, ale cărui „drepturi de squatter” au fost cumpărate în 1747 de Robert Harper, pentru care orașul a fost numit. În jurul anului 1750 Harper a primit un brevet pe 125 de acri (0,5 km2) în locația actuală a orașului. În 1761 Harper a stabilit un feribot peste râul Potomac, făcând din oraș un punct de plecare pentru coloniștii care se mută în Valea Shenandoah și mai la vest. În 1763, Adunarea Generală din Virginia a înființat orașul „Shenandoah Falls at Mr.Harper’ s Ferry.”
la 25 octombrie 1783, Thomas Jefferson a vizitat Harpers Ferry. El a văzut „trecerea Potomacului prin Blue Ridge” dintr-o stâncă care acum este numită pentru el. Jefferson a numit site-ul ” poate una dintre cele mai uimitoare scene din natură.”
George Washington, în calitate de președinte al companiei Patowmack (care a fost formată pentru a finaliza îmbunătățirile râului pe Potomac și afluenții săi), a călătorit la Harpers Ferry în vara anului 1785 pentru a determina necesitatea canalelor de ocolire. În 1794, familiaritatea Washingtonului cu zona l-a determinat să propună locul pentru un nou arsenal și arsenal al Statelor Unite. O parte din familia Washingtonului s-a mutat în zonă; Charles Washington, cel mai tânăr frate plin al președintelui, a fondat orașul Charles Town, la aproximativ șase mile spre sud-vest. Stră-strănepotul președintelui Washington, colonelul Lewis Washington, a fost ținut ostatic în timpul raidului lui John Brown din 1859.
în 1796, guvernul federal a cumpărat o parcelă de teren de la moștenitorii lui Robert Harper, iar trei ani mai târziu, a început construcția armurii și arsenalului SUA la Harpers Ferry. Între 1801 și 1861, când a fost distrusă pentru a preveni capturarea în timpul Războiului Civil, Armeria a produs peste 600.000 de muschete, puști și pistoale. Industrializarea a continuat în 1833, când Canalul Chesapeake & Ohio a ajuns la Harpers Ferry, legându-l de Washington, D. C. Un an mai târziu, Baltimore & Ohio Railroad a început serviciul de tren prin oraș.
la 16 octombrie 1859, aboliționistul radical John Brown a condus un grup de 21 de bărbați într-un raid asupra arsenalului. Brown și oamenii săi au atacat și au capturat mai multe clădiri; spera să folosească armele capturate pentru a iniția o revoltă a sclavilor în tot Sudul. Oamenii lui John Brown au fost repede blocați de cetățenii locali și de miliție și forțați să se refugieze în casa motoarelor adiacentă armurii. Un contingent de pușcași marini americani, condus de locotenent-colonelul Robert E. Lee, a luat cu asalt casa motoarelor și a capturat majoritatea raiderilor, ucigând câțiva și suferind ei înșiși o singură victimă. Brown a fost judecat pentru trădare împotriva Commonwealth din Virginia, condamnat și spânzurat în Charles Town. Raidul a fost un catalizator pentru Războiul Civil.
Războiul Civil a fost dezastruos pentru Harpers Ferry, care și-a schimbat mâinile de opt ori între 1861 și 1865. Când Virginia s-a separat în aprilie 1861, garnizoana SUA a încercat să ardă arsenalul și să distrugă utilajele, pentru a împiedica confederații să-l folosească. Localnicii au salvat echipamentul, pe care armata confederată l-a transferat într-o locație mai sigură din capitala sa Richmond. Armata SUA nu a reînnoit niciodată producția de arme în Harpers Ferry.
după sfârșitul războiului Civil, în 1867, Colegiul istoric Black Storer a fost fondat pe Camp Hill de Reverendul Nathan Cook Brackett. Printre absolvenții notabili se numără legenda jazzului Don Redman și primul președinte al Republicii Federale Nigeria, Nnamdi Azikiwe. Storer College s-a închis în iunie 1955, iar campusul face acum parte din Parcul istoric național Harpers Ferry.
la 15 August 1906, mișcarea Niagara, condusă de autor și savant W. E. B. Du Bois și activist politic William Monroe Trotter, a ținut prima sa întâlnire pe pământ American în campusul Storer College. Adunarea de trei zile, care a avut loc pentru a asigura drepturile civile pentru afro-americani, a fost descrisă ulterior de DuBois drept „una dintre cele mai mari întâlniri pe care le-au ținut vreodată negrii americani.”În 1911, membrii Mișcării Niagara s-au alăturat altora pentru a forma Asociația Națională pentru Avansarea Persoanelor colorate, mai cunoscută sub numele de NAACP.
în 1944 cea mai mare parte a orașului a devenit parte a Serviciului Parcului Național și este acum menținut ca Harpers Ferry National Historical Park. Toate zonele orașului care nu se află în parc sunt cuprinse în districtul istoric Harpers Ferry recunoscut federal.