Harpers Ferry werd voor het eerst gevestigd in 1732 door Peter Stephens, wiens “krakersrechten” werden gekocht in 1747 door Robert Harper, naar wie de stad werd genoemd. Rond 1750 kreeg Harper een patent op 0,5 km2 (125 acres) op de huidige locatie van de stad. In 1761 vestigde Harper een veerboot over de Potomac rivier, waardoor de stad een startpunt was voor kolonisten die naar de Shenandoah vallei trokken en verder naar het westen. In 1763 stichtte de Algemene Vergadering van Virginia de stad Shenandoah Falls bij Mr Harper ‘ s Ferry.Op 25 oktober 1783 bezocht Thomas Jefferson Harpers Ferry. Hij zag “the passage of the Potomac Through the Blue Ridge” vanuit een rots die nu naar hem genoemd is. Jefferson noemde de site “misschien wel een van de meest verbazingwekkende scènes in de natuur.George Washington, als president van de Patowmack Company (die werd opgericht om de Potomac en haar zijrivieren te verbeteren), reisde in de zomer van 1785 naar Harpers Ferry om de noodzaak van rondwegkanalen vast te stellen. In 1794 leidde Washington ‘ s vertrouwdheid met het gebied hem ertoe de locatie voor te stellen voor een nieuw arsenaal en Arsenaal van de Verenigde Staten. Een deel van Washington ‘ s familie verhuisde naar het gebied; Charles Washington, de jongste volle broer van de President, stichtte de stad Charles Town, ongeveer zes mijl naar het zuidwesten. De achter-achterneef van president Washington, kolonel Lewis Washington, werd gegijzeld tijdens de inval van John Brown in 1859.In 1796 kocht de federale overheid een perceel grond van de erfgenamen van Robert Harper, en drie jaar later begon de bouw van de US Armory en Arsenal bij Harpers Ferry. Tussen 1801 en 1861, toen het werd vernietigd om verovering tijdens de burgeroorlog te voorkomen, produceerde de wapenkamer meer dan 600.000 musketten, geweren en pistolen. De industrialisatie werd voortgezet in 1833 toen het Chesapeake & Ohio Canal Harpers Ferry bereikte en het verbond met Washington D. C. Een jaar later begon de Baltimore & Ohio Railroad treindienst door de stad.Op 16 oktober 1859 leidde de radicale abolitionist John Brown een groep van 21 man in een aanval op het arsenaal. Brown en zijn mannen vielen verschillende gebouwen aan en veroverden ze; hij hoopte de gevangengenomen wapens te gebruiken om een slavenopstand in het zuiden te beginnen. John Brown ‘ s mannen werden snel vastgepind door lokale burgers en milities, en gedwongen om hun toevlucht te nemen in het motorhuis naast de wapenkamer. Een contingent van Amerikaanse mariniers, geleid door luitenant-kolonel Robert E. Lee bestormde het motorhuis en veroverde de meeste raiders, waarbij hij er een paar doodde en zelf een enkel slachtoffer leed. Brown werd berecht voor verraad tegen het Gemenebest van Virginia, veroordeeld en opgehangen in Charles Town. De inval was een katalysator voor de Burgeroorlog.De Burgeroorlog was rampzalig voor Harpers Ferry, die tussen 1861 en 1865 acht keer van eigenaar wisselde. Toen Virginia zich in April 1861 afscheidde, probeerde het Amerikaanse garnizoen het arsenaal in brand te steken en de machines te vernietigen, om te voorkomen dat de Zuidelijken het zouden gebruiken. De lokale bevolking bewaarde de uitrusting, die het zuidelijke leger overbracht naar een veiliger locatie in de hoofdstad Richmond. Het Amerikaanse leger vernieuwde nooit de wapenproductie in Harpers Ferry.Na het einde van de burgeroorlog, in 1867, werd het historisch black Storer College opgericht op Camp Hill door Dominee Nathan Cook Brackett. Bekende alumni zijn jazzlegende Don Redman en de eerste President van de Federale Republiek Nigeria, Nnamdi Azikiwe. Storer College gesloten in juni 1955, en de campus is nu onderdeel van de Harpers Ferry National Historical Park.Op 15 augustus 1906 hield de Niagara-beweging, geleid door auteur en geleerde W. E. B. Du Bois en politiek activist William Monroe Trotter, haar eerste bijeenkomst op Amerikaanse bodem op de campus van Storer College. De driedaagse bijeenkomst, die werd gehouden om de burgerrechten voor Afro-Amerikanen veilig te stellen, werd later door DuBois beschreven als “een van de grootste bijeenkomsten die Amerikaanse negers ooit hebben gehouden. In 1911 verenigden de leden van de Niagara Beweging zich met anderen om de National Association for the Advancement of Colored People te vormen, beter bekend als de NAACP.In 1944 werd het grootste deel van de stad onderdeel van de National Park Service en wordt het nu onderhouden als het Harpers Ferry National Historical Park. Alle gebieden van de stad die niet binnen het Park zijn opgenomen in de federaal erkende Harpers Ferry Historic District.