Mentre ci sono numerose opzioni di trattamento per il cancro del polmone, rimane un cancro notoriamente difficile da trattare se non catturato presto poiché la maggior parte dei tumori polmonari alla fine diventano resistenti alla chemioterapia, un trattamento cardine. Per Lung Cancer Awareness Month, presentiamo una recente ricerca che sottolinea il potenziale delle tecniche a cellule singole per scoprire i driver della progressione del tumore e della resistenza al trattamento. In questo lavoro, gli scienziati hanno scoperto un nuovo stato cellulare altamente plastico che ritengono svolga un ruolo importante nei tumori che diventano resistenti alla chemioterapia. Per saperne di più per imparare come singola cellula trascrittoma profiling e cromatina mappatura accessibilità sta permettendo agli scienziati di discernere intuizioni sorprendenti in evoluzione tumorale.
Il cancro del polmone è la principale causa di morte per cancro sia per gli uomini che per le donne, che comprende circa il 25% di tutti i decessi dovuti alla malattia. Più persone muoiono di cancro ai polmoni che di cancro al colon, al seno e alla prostata combinati ogni anno. Esistono due ampie classificazioni istologiche del cancro del polmone, del cancro del polmone a piccole cellule (SCLC) e del cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC). NSCLC e i suoi sottotipi, adenocarcinoma, carcinoma a cellule squamose e carcinoma a grandi cellule, rappresentano circa l ‘ 85% dei tumori polmonari. I pazienti hanno un tasso di sopravvivenza a cinque anni più alto se vengono diagnosticati in precedenza, prima che il cancro si diffonda al di fuori del polmone a strutture vicine o parti più distanti del corpo.
Mentre ci sono molti tipi di terapie per trattare il cancro del polmone in base allo stadio e in alcuni casi, al genotipo, la chemioterapia è ancora un trattamento standard sia per NSCLC che per SCLC. Tuttavia, alcuni tumori polmonari sono essenzialmente resistenti alla chemioterapia e, in quasi tutti i casi, anche quelli che rispondono all’inizio svilupperanno resistenza al trattamento, limitando in ultima analisi la capacità di trattare efficacemente i tumori polmonari avanzati (1).
Cancro I tumori di tutti i tipi sono noti per essere eterogenei, il che significa che sono composti da molti diversi tipi di cellule e stati cellulari funzionali. Mentre si ritiene che le mutazioni genetiche nelle cellule tumorali siano la principale forza trainante nella progressione del tumore, il modo in cui i tumori si evolvono non è molto ben compreso. Le tecniche a cellule singole stanno consentendo ai ricercatori di dare uno sguardo più approfondito all’eterogeneità del tumore, all’evoluzione durante la progressione del cancro e alle risposte al trattamento. Capire come i tumori effettivamente sviluppano la chemio-resistenza andrà un lungo cammino verso la creazione di terapie più efficaci per i tumori avanzati.
In un recente studio, gli scienziati guidati dal Dott. Nemanja Despota Marjanovic presso il Broad Institute del MIT e di Harvard ha approfittato di tecniche unicellulari per studiare adenocarcinoma polmonare (LUAD) in modelli murini (2). Utilizzando l’RNA-sequenziamento a cellule singole (scRNA-seq), il team ha profilato i trascrittomi a cellule singole di tumori polmonari di topi in diversi stadi della progressione del cancro, dall’iperplasia pre-neoplastica all’adenocarcinoma (hanno raccolto 3.891 trascrittomi a cellule singole da 39 topi in otto fasi distinte dell’evoluzione di LUAD). Hanno determinato che l’eterogeneità cellulare aumentava nel tempo, che questi trascrittomi sempre più diversi erano riproducibili e che non erano causati dalla diversità genetica (in particolare, variazione del numero di copie). Guardando più in profondità, hanno scoperto che la maggior parte delle popolazioni di trascrittomi aveva caratteristiche di epitelio epatico intestinale e/o gastrico o embrionale—tutti i tessuti endodermici derivati dall’intestino primordiale embrionale. In sostanza, queste cellule non assomigliavano più del tutto alle cellule polmonari, indicando la possibilità che le cellule possano diventare tipi alternativi.
Delle diverse popolazioni trascrizionali che hanno rivelato, una si è distinta: una popolazione altamente mista di diversi tipi di cellule, che vanno dalle cellule staminali del trofoblasto ai condroblasti e all’epitelio tubulare renale. Hanno chiamato questo uno” stato cellulare ad alta plasticità ” (HPC), e le cellule in questo stato, credono, possono diventare molti tipi diversi di cellule. L’HPC funge da stato di transizione che consente alle cellule di assumere nuovi fenotipi e diventare chemio-resistenti.
Hanno quindi utilizzato il test a cellule singole per il sequenziamento della cromatina accessibile alla trasposasi (scATAC-seq) per scoprire che, ai geni di firma negli HPC, c’era una maggiore accessibilità della cromatina-e che questo prevedeva che i tumori diventassero metastatici. In altre analisi, hanno concluso che le cellule HPC di topo crescevano sempre più velocemente e avevano aumentato la chemio-resistenza rispetto ad altre cellule tumorali non HPC-e che sono distinte sia dalle cellule staminali tumorali che da altre cellule staminali. È importante sottolineare che, combinando i dati del profilo scRNA-seq e il Cancer Genome Atlas (TCGA) bulk RNA-seq, hanno determinato che questo stato cellulare esiste anche nei tumori polmonari umani ed è associato a una scarsa sopravvivenza. Guardando più in profondità, hanno scoperto che questo stato potrebbe essere usato per predire risultati poveri in tutti i tipi di tumore in TCGA, suggerendo che simili stati cellulari ad alta plasticità possono esistere in altri tipi di tumori umani.
Puntando verso un cambiamento di paradigma nel trattamento dei tumori avanzati
Questo lavoro posiziona l’HPC come un driver chiave della resistenza al trattamento nel cancro del polmone, indicando un possibile nuovo tipo di target di farmaci. Considerando che la maggior parte dei tumori polmonari avanzati alla fine diventano chemio-resistenti, nuovi bersagli farmacologici sono la chiave per terapie più efficaci. Forse, la combinazione di farmaci chemioterapici con nuovi farmaci mirati a questo stato cellulare altamente plastico può aiutare a prevenire meglio la resistenza e i tumori ricorrenti dopo il trattamento. Inoltre, le tecniche a cellule singole aiuteranno gli scienziati a esplorare e determinare ulteriormente il ruolo di uno stato cellulare ad alta plasticità in altri tipi di tumore, dandoci una comprensione più ricca dell’eterogeneità tumorale e un’applicazione più ampia di questa nuova classe di target di farmaci antitumorali.
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