Cardizem LA

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Si ritiene che gli effetti terapeutici di diltiazem siano legati alla sua capacità di inibire l’afflusso cellulare di ioni calcio durante la depolarizzazione della membrana del muscolo liscio cardiaco e vascolare.

Ipertensione

Diltiazem produce il suo effetto antipertensivo principalmente attraverso il rilassamento della muscolatura liscia vascolare e la conseguente diminuzione della resistenza vascolare periferica. L’entità della riduzione della pressione arteriosa è correlata al grado di ipertensione; quindi gli individui ipertesi sperimentano un effetto antipertensivo, mentre c’è solo un modesto calo della pressione sanguigna nei normotensivi.

Angina

Diltiazem ha dimostrato di produrre aumenti della tolleranza all’esercizio, probabilmente a causa della sua capacità di ridurre la domanda di ossigeno miocardico. Ciò avviene attraverso riduzioni della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa sistemica a carichi di lavoro submassimali e massimi. Diltiazem ha dimostrato di essere un potente dilatatore delle arterie coronarie, sia epicardiche che subendocardiche. Lo spasmo coronarico spontaneo e indotto da ergonovina è inibito dal diltiazem.

Nei modelli animali, diltiazem interferisce con la corrente lenta (depolarizzante) nel tessuto eccitabile. Diltiazem causaeccitazione-contrazione disaccoppiamento in vari miocardio. Diltiazem producesrelaxation di muscolo liscio vascolare coronarico e dilatazione di grandi e piccole arterie coronarie a livelli di droga che causano poco o nessun effetto negativeinotropic. Gli aumenti risultanti in flusso sanguigno coronarico (epicardialand subendocardial) succedono in modelli ischemic e nonischemic e areaccompagned da diminuzioni dose-dipendenti in pressione sanguigna sistemica anddecreases in resistenza periferica.

Farmacodinamica

Come altri antagonisti dei canali del calcio, il diltiazem diminuisceconduzione sottoatriale e atrioventricolare in tessuti isolati e ha un effetto inotropico anegativo in preparati isolati. Nell’animale intatto,il prolungamento dell’intervallo AH può essere visto a dosi più elevate.

Nell’uomo, il diltiazem previene lo spasmo coronarico spontaneo provocato da andergonovine. Provoca una diminuzione della resistenza vascolare periferica e un modesto calo della pressione sanguigna negli individui normotensivi e, negli studi di tolleranza all’esercizio in pazienti con cardiopatia ischemica, riduce il prodotto della pressione sanguigna della frequenza cardiaca per un dato carico di lavoro.Gli studi fino ad oggi, principalmente in pazienti con buona funzione ventricolare, non hannorivelato evidenza di un effetto inotropico negativo; gittata cardiaca, eiectionfraction e pressione diastolica ventricolare sinistra non sono stati influenzati.Tali dati non hanno alcun valore predittivo per quanto riguarda gli effetti in pazienti con scarsa funzione ventricolare, e un aumento dell ‘ insufficienza cardiaca è stato riportato in pazienti con preesistente compromissione della funzione ventricolare. Ci sono ancora due dati sull’interazione di diltiazem e beta-bloccanti in pazienti conporta funzione ventricolare. La frequenza cardiaca a riposo è di solito leggermente ridotta dadiltiazem. Diltiazem diminuisce la resistenza vascolare, aumenta la gittata cardiaca (aumentando il volume della corsa) e produce una leggera diminuzione o nessun cambiamento inla frequenza cardiaca.

Durante l’esercizio dinamico, gli aumenti della pressione diastolicasono inibiti, mentre la pressione sistolica massima raggiungibile è solitamente ridotta.La terapia cronica con diltiazem non produce alcun cambiamento o un aumento delle plasmacatecolamine. Non è stato osservato un aumento dell ‘attività dell’ asse renina-angiotensina-aldosterone. Diltiazem riduce gli effetti renali e periferici diangiotensina II. I modelli animali ipertesi rispondono a diltiazem con riduzioniin pressione sanguigna e aumento della produzione urinaria e natriuresi senza un cambiamentonel rapporto sodio/potassio urinario.

Endovenosa diltiazem cloridrato 20 mg prolunga AHconduction tempo e AV nodo funzionale ed efficace periodi refrattari byapproximately 20%. In uno studio che ha coinvolto singole dosi orali di diltiazemidrocloruro 300 mg in sei volontari normali, la prprolongazione massima media è stata del 14% senza casi superiori al blocco AV di primo grado.Diltiazem associato prolungamento dell’intervallo AH non è più pronunciato degenti con blocco cardiaco di primo grado. Nei pazienti con sindrome del seno malato,diltiazem prolunga significativamente la lunghezza del ciclo del seno (fino al 50% in alcuni casi).

La somministrazione orale cronica di diltiazem hydrochloride topatients in dosi fino a 540 mg/die ha portato a piccoli aumenti di PRinterval e, a volte, produce un prolungamento anormale .

Farmacocinetica

Diltiazem è ben assorbito dal tratto gastrointestinaletratto ed è soggetto ad un ampio effetto di primo passaggio, dando una absolutebioavailability (rispetto alla somministrazione endovenosa) di circa il 40%.Diltiazem subisce un ampio metabolismo in cui solo il 2% al 4% delfarmaco non modificato appare nelle urine. Farmaci che inducono o inibiscono l’epaticagli enzimi microsomiali possono alterare la disposizione del diltiazem.

La misurazione della radioattività totale dopo una breve somministrazione endovenosa in volontari sani suggerisce la presenza di altri metaboliti non identificati, che raggiungono concentrazioni più elevate rispetto a quelle di diltiazem e vengono eliminati più lentamente; l’emivita della radioattività totale è di circa 20 ore rispetto a 2-5 ore per diltiazem.

Studi di legame in vitro mostrano che diltiazem si lega dal 70% all ‘ 80% alle proteine plasmatiche. Gli studi competitivi in vitro di legame del legante hanno alsoshown il legame del cloridrato di diltiazem non è alterato dalle concentrazioni terapeutiche di digossina, idroclorotiazide, fenilbutazone,propranololo, acido salicilico, o warfarin. L’emivita di eliminazione plasmatica dopo somministrazione singola o multipla del farmaco è di circa 3,0 – 4,5 ore. Desacetyldiltiazem è presente anche nel plasma a livelli del 10% al 20% del parentdrug ed è 25% al 50% potente come un vasodilatatore coronarico come diltiazem.Le concentrazioni plasmatiche terapeutiche minime di diltiazem sembrano essere comprese tra 50 e 200 ng/mL. Vi è un allontanamento dalla linearità quando i dosaggi sono aumentati; l’emivita è leggermente aumentata con la dose. Uno studio che comparedpatients con funzione epatica normale a pazienti con cirrosi ha trovato anincrease in emivita e un aumento di 69% in biodisponibilità nei pazienti hepaticallyimpaired. Un singolo studio in nove pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa non ha mostrato alcuna differenza nel profilo farmacocinetico di diltiazemconfrontato a pazienti con funzionalità renale normale.

CARDIZEM LA Compresse. Una singola dose di 360 mg di Cardizem LA determina livelli plasmatici rilevabili entro 3-4 ore e livelli di peakplasma tra 11 e 18 ore; l’assorbimento avviene durante l’intervallo di dosaggio. L’emivita apparente di eliminazione per le compresse di CARDIZEM LA dopodosaggio singolo o multiplo è di 6-9 ore. Quando le compresse di CARDIZEM LA sono state somministrate con una colazione ad alto contenuto di grassi, diltiazem peak e le esposizioni sistemiche non sono state influenzate indicando che la compressa può essere somministrata senza riguardo al cibo. Quando la dose di compresse CARDIZEM LA viene aumentata da120 a 240 mg, l’area sotto la curva aumenta 2.5 volte.

Interazioni farmacologiche

Impatto del Diltiazem su altri farmaci co-somministrati

Anestetici: la depressione della contrattilità cardiaca, della conduttività e dell’automaticità, nonché la dilatazione vascolareassociata agli anestetici può essere potenziata dai bloccanti dei canali del calcio.Se usato in concomitanza, anestetici e calcio bloccanti devono essere titolaticon attenzione.

Benzodiazepine: Studi hanno mostrato che diltiazemaaumentato l ‘ AUC di midazolam e triazolam di 3-4 volte e la Cmax di 2 volte, rispetto al placebo. Anche l’emivita di eliminazione di midazolam etriazolam è aumentata (da 1,5 a 2,5 volte) durante la somministrazione concomitante condiltiazem. Questi effetti farmacocinetici osservati durante la somministrazione concomitante di diltiazem possono determinare un aumento degli effetti clinici (ad es. sedazione prolungata) di amidazolam e triazolam.

Beta-bloccanti: Studi controllati e incontrollatidomestici suggeriscono che l’uso concomitante di diltiazem e beta-bloccanti èdi solito ben tollerato, ma i dati disponibili non sono sufficienti per predire ileffetti del trattamento concomitante in pazienti con disfunzione ventricolare sinistrao anomalie della conduzione cardiaca.

La somministrazione di diltiazem in concomitanza conpropranololo in cinque volontari normali ha determinato un aumento dei livelli di propranololo in tutti i soggetti e la biodisponibilità del propranololo è aumentata di circa il 50%. In vitro, propranololo sembra essere spostato dai suoi siti di legame bydiltiazem. Se la terapia di associazione viene iniziata o interrotta in concomitanza conpropranololo, può essere giustificato un aggiustamento della dose di propranololo .

Buspirone: In nove soggetti sani, diltiazem ha aumentato significativamente l’AUC media di buspirone di 5,5 volte e la Cmax di 4,1 volte rispetto a toplacebo. L ‘ emivita di eliminazione e il Tmax di buspirone non sono stati influenzati in modo significativo da diltiazem. Durante la somministrazione concomitante con diltiazem è possibile aumentare gli effetti e aumentare la tossicità di buspirone. Durante la co-somministrazione possono essere necessari aggiustamenti successivi della dose, che dovrebbero basarsi su una valutazione clinica.

Carbamazepina: la somministrazione concomitante di ditiazem con carbamazepina ha determinato livelli elevati di carbamazepina (aumento dal 40% al 72%), con conseguente tossicità in alcuni casi.

Clonidina: è stata riportata bradicardia sinusale con conseguente inospitalizzazione e inserimento di pacemaker in associazione con l’uso di clonidina in concomitanza con diltiazem. Monitorare la frequenza cardiaca pazienti ricoverati in terapia concomitante con diltiazem e clonidina.

Ciclosporina: durante gli studi su pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco è stata osservata un’interazione farmacocinetica tra diltiazem e ciclosporina. Nei pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco, è stata necessaria una riduzione della dose di ciclosporina compresa tra il 15% e il 48% per mantenere concentrazioni minime di ciclosporina simili a quelle riscontrate prima dell’aggiunta di diltiazem. Se questi agenti devono essere somministratiattualmente, le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate, specialmente quando la terapia con miltiazem viene iniziata, aggiustata o interrotta. L’effetto diciclosporina sulle concentrazioni plasmatiche di diltiazem non è stato valutato.

Digitale: la somministrazione di diltiazem con digossina in 24 soggetti maschi sani ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di digossina approssimativamente del 20%. Un altro investigatore non ha rilevato alcun aumento dei livelli di digossina in12 pazienti con malattia coronarica. Monitorare i livelli di digossina quando si inizia, si regola e si interrompe la terapia con diltiazem per evitare possibili sovrasfruttamento o sottodigitalizzazione .

Chinidina: Diltiazem aumenta l ‘AUC (0-∞)della chinidina del 51%, l’ emivita di eliminazione del 36% e diminuisce la sua trasparenza orale del 33%. Monitorare gli effetti avversi della chinidina e regolare la doseregolato.

Statine: Diltiazem ha dimostrato di aumentare significativamente l’AUC di alcune statine. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi con statine metabolizzate dal CYP3A4 può essere aumentato con l’uso concomitante didiltiazem. Quando possibile, utilizzare una statina non metabolizzata dal CYP3A4 insieme adiltiazem; in caso contrario, devono essere presi in considerazione aggiustamenti della dose sia per diltiazem che per la statina, insieme ad un attento monitoraggio dei segni e dei sintomi di qualsiasi evento avverso correlato alle statine.

In uno studio cross-over di volontari sani (N=10),la co-somministrazione di una singola dose di simvastatina da 20 mg alla fine di un regimen di 14 giorni con diltiazem SR da 120 mg DUE volte al giorno ha determinato un aumento di 5 volte della AUC media di simvastatina rispetto alla simvastatina da sola. I soggetti con una maggiore esposizione media di diltiazem allo stato stazionario hanno mostrato un aumento maggiore dell’esposizione all’imvastatina. Simulazioni computerizzate hanno mostrato che a una dose giornaliera di480 mg di diltiazem, si può prevedere un aumento medio da 8 a 9 volte dell’AUC della simvastatina. Se è necessaria la co-somministrazione di simvastatina con diltiazem, limitarele dosi giornaliere di simvastatina a 10 mg e diltiazem a 240 mg.

In uno studio incrociato a 4 vie randomizzato, in aperto, in dieci soggetti, la somministrazione concomitante di diltiazem (120 mg due volte al giorno di diltiazem SR per 2 settimane)con una singola dose da 20 mg di lovastatina ha determinato un aumento da 3 a 4 volte dell’AUC e della Cmax di meanlovastatina rispetto a lovastatina da sola. Nello stesso studio, non vi erano variazioni significative dell’AUC e della Cmax di pravastatina in dose singola da 20 mg durante la somministrazione concomitante di diltiazem. I livelli plasmatici di Diltiazem non sono stati significativamente influenzati da lovastatina o pravastatina.

L’impatto di altri farmaci co-somministrati su Diltiazem include, ma non solo:

Rifampicina

La somministrazione concomitante di rifampicina con diltiazem ha abbassato le concentrazioni plasmatiche di thediltiazem a livelli non rilevabili. La co-somministrazione didiltiazem con rifampicina o qualsiasi induttore noto del CYP3A4 deve essere evitata quando possibile e deve essere presa in considerazione una terapia alternativa.

Cimetidina e Ranitidina

Uno studio condotto su sei volontari sani ha mostrato un aumento significativo dei livelli plasmatici di picco di diltiazem (58%) e dell’AUC (53%) dopo un ciclo di 1 settimana di cimetidina a 1200 mg al giorno e una dose singola di diltiazem 60 mg.La ranitidina ha prodotto aumenti più piccoli e non significativi. L’effetto può essere mediato dalla nota inibizione della cimetidina del citocromo epatico P450, il sistema enzimatico responsabile del metabolismo di primo passaggio del diltiazem. I pazienti che ricevono attualmente la terapia con diltiazem devono essere attentamente monitorati per uncambiamento dell’effetto farmacologico quando si inizia e si interrompe la terapia concimetidina. Un aggiustamento della dose di diltiazem può essere giustificato.

Studi clinici

Ipertensione

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli,dose-risposta che ha coinvolto 478 pazienti con ipertensione essenziale, la seradosi di CARDIZEM LA 120, 240, 360 e 540 mg sono stati confrontati con placebo e a360 mg somministrati al mattino. La media riduzioni della pressione arteriosa diastolica da MAPA a circa 24 ore dopo la mattina (alle 4 di mattina, alle 8 del mattino) orevening (6 PM alle 10 PM) amministrazione (cioè, il tempo corrispondente toexpected trogolo concentrazioni sieriche) sono riportati nella tabella di seguito:

Significa Cambiamento nella Mangiatoia Pressione Diastolica da MAPA

Un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli,dose-risposta (N=258) ha valutato CARDIZEM LA dopo dosi mattutine ofplacebo o 120, 180, 300 o 540 mg. La pressione sanguigna diastolica misurata dallo sfigmomanometro del polsino dell’ufficio di bysupine alla depressione (7 AM-9 AM) è diminuita in modo anapparently lineare sopra la gamma di dosaggio studiata. Le variazioni medie di gruppo perplacebo, 120 mg, 180 mg, 300 mg e 540 mg erano rispettivamente -2,6, -1,9, -5,4, -6,1 e-8,6 mm Hg.

Non è noto se il tempo di somministrazione abbia un impatto sui benefici clinici del trattamento antipertensivo.

L’ipotensione posturale è notata raramente dopo aver improvvisamente assunto una posizione eretta. Nessuna tachicardia riflessa è associata aleffetti antiipertensivi cronici.

Angina

Gli effetti di CARDIZEM LA sull’angina sono stati valutati in uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, dose-risposta di 311 pazienticon angina cronica stabile. Le dosi serali di 180, 360 e 420 mg sono state confrontate con il placebo e con 360 mg somministrati al mattino. Tutte le dosi di CARDIZEM LAadministered alla notte ha aumentato la tolleranza di esercizio una volta confrontata con placeboafter 21 ore. L’effetto medio, sottratto al placebo, è stato di 20-28 secondi per tutte e tre le dosi, e non è stata dimostrata alcuna dose-risposta. CARDIZEM LA, 360 mg, somministrato al mattino, ha anche migliorato la tolleranza all’esercizio quando misurato 25 orepiù tardi. Come previsto, l’effetto è stato inferiore agli effetti misurati solo 21 ore dopo la somministrazione notturna. CARDIZEM LA ha avuto un effetto maggiore peraumentare la tolleranza all’esercizio alle concentrazioni sieriche di picco rispetto a quelle di valle.