Epatite B la vaccinazione dei neonati nella Cina rurale: valutazione di un villaggio a base di, fuori della catena del freddo strategia di consegna

Lixia Wang a, Junhua Li b, Chen Haiping c, Fangjun Li b, Gregorio L Armstrong d, Carib Nelson e, Wenyuan Ze c, Craig N Shapiro d

Introduzione

a livello Globale, cronica, cirrosi e cancro del fegato causata da infezione con il virus dell’epatite B (HBV) causa 600 000 decessi ogni anno.1 La trasmissione perinatale (dalla madre al bambino alla nascita) è una delle principali vie di trasmissione dell’HBV in aree come l’Asia, dove le infezioni persistenti sono altamente endemiche (prevalenza dell’antigene di superficie dell’epatite B , > 8%) e la prevalenza dell’antigene dell’epatite B e (HBeAg, un marcatore sierologico correlato ad un aumentato rischio di trasmissione) è elevata tra le madri con infezione cronica.1-3 La vaccinazione contro l ‘ HBV è efficace circa al 90% nel prevenire la trasmissione perinatale quando la prima dose (“dose di nascita”) di vaccino viene somministrata entro 24 ore dalla nascita.2 L’OMS raccomanda questa pratica nei paesi con una trasmissione perinatale sostanziale.2

Somministrare il vaccino contro l’epatite B (HepB) entro 24 ore dalla nascita a neonati nati in aree remote, in particolare a quelli nati in casa, può essere difficile dal punto di vista logistico a causa della mancanza di infrastrutture per la catena del freddo. Sebbene la Cina raccomandi di somministrare la prima dose di vaccino HepB alla nascita, seguita dalla seconda e dalla terza dose all’età di 1 e 6 mesi, la somministrazione tempestiva (entro 24 ore dalla nascita) della dose di nascita è bassa. I risultati di un sondaggio nazionale condotto nel 1999 hanno mostrato che tra i bambini che avevano ricevuto una prima dose di vaccino HepB, solo il 39% lo ha ricevuto entro 24 ore dalla nascita.4 Tra i bambini nati in casa-che rappresentano almeno il 17% della coorte di nascita, o 2,3 milioni di bambini ogni anno – la somministrazione tempestiva tra coloro che avevano ricevuto una prima dose era ancora più bassa (17%).4,5 Un’indagine sierologica nazionale nel 2002 ha mostrato che la prevalenza di HBsAg era complessivamente del 5% tra i bambini ed era particolarmente elevata tra i bambini nelle zone rurali (8%).6

Come strategia per migliorare la copertura della dose di nascita del vaccino HepB, l’OMS raccomanda l’uso di monitor per flaconcini di vaccino (VVM) – etichette sensibili al calore che cambiano colore con esposizione cumulativa a calore eccessivo-in combinazione con una formazione adeguata dei fornitori di vaccini; Il vaccino HepB può essere conservato senza refrigerazione se etichettato con VVM.Il vaccino 7,8 HepB mantiene la sua potenza per 1-3 mesi a temperature fino a 37 °C e può essere conservato in modo sicuro al di fuori della catena del freddo nei climi tropicali.9-12 L’Indonesia ha introdotto con successo una strategia fuori dalla catena del freddo per la consegna della dose di vaccino HepB a livello nazionale, conservando il vaccino nelle case delle ostetriche del villaggio per rendere il vaccino più facilmente disponibile per le nascite in casa.12 Sebbene la strategia sia molto promettente, la sua partenza dalle pratiche standard della catena del freddo e le preoccupazioni sulla logistica dell’immunizzazione domiciliare hanno limitato la sua introduzione in altri paesi.13

Il nostro studio ha esplorato la fattibilità e l’efficacia di una strategia fuori dalla catena del freddo basata su villaggi per migliorare la somministrazione tempestiva della dose di nascita del vaccino HepB nelle aree rurali della provincia di Hunan, in Cina. Abbiamo inoltre esplorato l’uso di un dispositivo di iniezione precompilato (Uniject) per somministrare il vaccino HepB in villaggi al di fuori della catena del freddo.

Metodi

Vaccino HepB

Il vaccino HepB ricombinante utilizzato nello studio è stato prodotto da Beijing Tiantan Biological Products, Pechino, ed è stato fornito in fiale monodose o in dispositivi Uniject, entrambi riempiti in Cina. Tutto il vaccino è stato fornito con VVMs attaccato alla fiala o alla confezione di Uniject. Il progetto dello studio ha permesso di mantenere i vaccini al di fuori della catena del freddo fino a quando il VVM non ha indicato che dovevano essere scartati, ma per una durata massima di 1 mese.

Dispositivi di iniezione

Nelle aree di studio, per la somministrazione del vaccino sono state utilizzate siringhe a disabilitazione automatica o dispositivi Uniject. Uniject è un dispositivo di iniezione monodose precompilato sviluppato dal Programma per la tecnologia appropriata in salute (PATH) e concesso in licenza a Becton & Dickinson per la produzione e la distribuzione commerciale. Il dispositivo è compatto, autonomo e non riutilizzabile, costituito da un ago ipodermico collegato a un piccolo blister di plastica preriempito con una singola dose di vaccino.

Siti e date di studio

Lo studio è stato condotto nella provincia di Hunan tra settembre 2003 e settembre 2004. All’interno della provincia, tre contee – Sangzhi, Longshan e Fenghuang – sono state scelte sulla base di alte proporzioni (40-60%) di nascite fuori dall’ospedale. In tutte e tre le contee, come nel resto della Cina, la vaccinazione HepB è raccomandata per tutti i bambini dalla nascita. All’interno delle tre contee, tutte le township situate ad almeno 20 km dalla capitale della contea (81 delle 116 township della contea) sono state scelte per partecipare allo studio. I comuni partecipanti comprendevano 957 villaggi, con una popolazione totale di circa 800 000 abitanti.

Partecipanti allo studio

Durante il periodo di studio, 6988 bambini sono nati nei tre gruppi di studio. Nell’indagine sulla copertura di base, c’erano 1202 bambini, con il 42,4% nato a casa. Nel sondaggio di copertura di follow-up, c’erano anche 1202 neonati, il 38,5% nati a casa. Nell’indagine sierologica, c’erano 606 bambini.

Le procedure di studio

Le township rurali (quelle che si trovano a più di 20 km dalla capitale della contea) nelle contee partecipanti sono state divise casualmente in tre gruppi:Gruppo 1 (fiala all’interno della catena del freddo): il vaccino HepB utilizzato è stato fornito in fiale, immagazzinato all’interno della catena del freddo e somministrato Le pratiche di vaccinazione HepB in queste città differivano dalle pratiche pre-studio solo in quanto vi era un’ulteriore sensibilizzazione sull’importanza della vaccinazione. I genitori dei bambini nati al di fuori dell’ospedale, sono stati richiesti dal villaggio di medici, di portare i loro figli in ospedale subito dopo il parto il più possibile per la prima dose di HepB vaccino;Gruppo 2 (fiala al di fuori della catena del freddo): HepB il vaccino è stato fornito in fiale, tenuti fuori dalla catena del freddo nei villaggi, e somministrato mediante auto-disattivare siringhe da villaggio della salute dei lavoratori ai bambini nelle loro case;Gruppo 3 (HepB-Uniject al di fuori della catena del freddo): HepB il vaccino è stato fornito in Uniject dispositivi memorizzati fuori della catena del freddo nei villaggi e amministrato dal villaggio della salute dei lavoratori ai bambini nelle loro case.Nei gruppi 2 e 3, i bambini nati in ospedale ha ricevuto la nascita di dose in ospedale con il vaccino conservati nella catena del freddo, i bambini nati in casa hanno ricevuto il vaccino memorizzati al di fuori della catena del freddo, a temperatura ambiente e al provider di casa o di una clinica in una scatola protetta dalla luce solare diretta, zero termico, fonti di calore eccessivo e manomissioni. In tutti i gruppi, la seconda e la terza dose di vaccino HepB sono state conservate e consegnate secondo l’assegnazione del gruppo, cioè all’interno della catena del freddo (gruppo 1) o al di fuori della catena del freddo (gruppi 2 e 3).

Sensibilizzazione

All’inizio dello studio, gli investigatori hanno incontrato funzionari della sanità pubblica a tutti i livelli, compresi gli operatori sanitari delle borgate, i medici dei villaggi e le ostetriche. Inoltre, i residenti di tutte e tre le contee sono stati informati dello studio con una varietà di mezzi, compresi gli annunci di servizio pubblico su supporti cartacei e radiotelevisivi. Le informazioni fornite includevano una spiegazione dell’importanza dell’immunizzazione HepB e della dose alla nascita.

Monitoraggio della temperatura

In ogni gruppo di studio all’interno di ogni contea, una clinica di immunizzazione è stata selezionata casualmente per monitorare la temperatura del vaccino. Gemini TinyTalk Data Logger, che sono registratori elettronici di temperatura-dati, sono stati memorizzati con i vaccini di studio per monitorare le temperature di stoccaggio.

Valutazione dell’impatto

Sono state condotte due indagini, una prima dell’implementazione dello studio (la “baseline coverage survey”) e una dopo (la “follow-up coverage survey”), per valutare l’impatto degli interventi sulla somministrazione tempestiva della dose di vaccino HB alla nascita. Per entrambe le indagini, è stata utilizzata una modifica dell’indagine sui cluster di immunizzazione dell’OMS.14 In ciascuno dei tre gruppi di studio, 40 villaggi (cluster) sono stati scelti a caso con probabilità proporzionale alla dimensione. In ogni villaggio selezionato, il team di indagine è iniziato nel centro del villaggio e ha continuato in una direzione scelta a caso fino a quando non ha identificato e intervistato i genitori di almeno 10 bambini di età compresa tra 9 e 20 mesi per l’indagine di base e di età compresa tra 1 e 11 mesi per l’indagine di follow-up (che si Gli intervistatori hanno chiesto informazioni sulla ricezione delle vaccinazioni e sui motivi di qualsiasi ritardo nel ricevere la dose di nascita del vaccino HepB. Gli intervistatori hanno anche esaminato le carte di immunizzazione tenute dai genitori e le registrazioni di immunizzazione presso gli uffici degli operatori sanitari di villaggio e borgata.

Valutazione della risposta immunologica

In un’indagine separata per confrontare la risposta anticorpale al vaccino (l’indagine sierologica), circa 200 bambini per ogni gruppo (il 12,8%, dell ‘ 11,4% e il 10,7% del numero totale di bambini vaccinati durante il corso di studi nei gruppi 1, 2 e 3, rispettivamente) sono stati selezionati in modo casuale alla fine dello studio per dare campioni di sangue. L’ammissibilità era limitata ai bambini di età compresa tra 7 e 11 mesi che avevano ricevuto tutte e tre le dosi del vaccino HB inclusa una dose alla nascita (definita come una dose somministrata entro 24 ore dalla nascita) e che avevano ricevuto l’ultima dose almeno un mese prima dell’indagine.

Tutti i campioni di siero sono stati testati mediante test radioimmunologico (fornito dal Bei Fang Biological Technical Institute, Pechino) presso il National Vaccine and Serum Institute (NVSI) per HBsAg, anticorpo per HBsAg (anti-HBs) e anticorpo per HBV core antigen (anti-HBc). Per i campioni con titoli non rilevabili, un valore di 2.0 mUI / ml (il limite inferiore di rilevazione del test) è stato assegnato nel calcolo del titolo della media geometrica. I titoli anti-HBs sono stati stimati mediante diluizione seriale.

Metodi statistici

Per tutte le analisi, la ricezione tempestiva della dose alla nascita è stata definita come ricezione della prima dose di vaccino HB entro 24 ore dalla nascita. Le indagini di base e di follow-up sono state analizzate con CSAMPLE (US Centers for Disease Control and Prevention) e SUDAAN (RTI International, Research Triangle Park, North Carolina, USA), che tengono conto del campionamento in cluster utilizzato in queste indagini. Le proporzioni sono state confrontate dal test chi-quadrato implementato in SUDAAN. Tutte le altre analisi sono state eseguite con SAS (RTI International, Research Triangle Park, North Carolina, USA). Le indagini di base e di follow-up hanno permesso di rilevare un miglioramento del 15% nella copertura della dose alla nascita se la copertura era del 75% nel gruppo non di intervento, assumendo un effetto progettuale di 1,5. L’indagine sierologica è stata alimentata per rilevare un calo del 10% nel tasso di sieroprotezione se il tasso di base fosse del 95%.

Monitoraggio dello studio e revisione etica

Lo studio è stato condotto da NVSI e dal Centro provinciale di Hunan per il controllo e la prevenzione delle malattie con finanziamenti da PATH e assistenza tecnica da PATH e dai Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC). I comitati di revisione etica di NVSI, PATH e CDC hanno esaminato e approvato il protocollo prima dell’inizio dello studio. Tutte le famiglie dei bambini inclusi hanno dato il consenso informato scritto a partecipare allo studio.

Risultati

Tempestiva somministrazione di nascita dose

Copertura della nascita dose di HepB vaccino somministrato in tempo, è aumentato in tutti e tre i gruppi: dall ‘8,0% al 57.9% nel gruppo 1 (fiala all’interno della catena del freddo), dall’ 11,3% al 67,8% nel gruppo 2 (fiala al di fuori della catena del freddo), e dal 6,8% al 77,3% nel gruppo 3 (HepB-Uniject al di fuori della catena del freddo), con P = 0.043 per il gruppo 1 rispetto al gruppo 2, P = 0,042 per il gruppo 2 e gruppo 3, P

Tra i bambini nati in ospedale, la nascita dosi di vaccino aumento della copertura dal 13,4% (95% intervallo di confidenza, IC, 10.4–16.4%) all’81,9% (95% IC, 78,3-85,5%; Fig. 1). La copertura della dose alla nascita era più alta nel gruppo 3 (87,6%; 95% IC, 82,0–93,2%) che nel gruppo 1 (77,9%; 95% IC, 71,4-84,3%), ma il gruppo 2 (80,3%; 95% IC, 74,9-85,7%) non era significativamente diverso dagli altri due gruppi (Fig. 1).

Fig. 1. Percentuale di bambini che hanno ricevuto la prima dose di vaccino contro l’epatite B entro 24 ore dalla nascita a casa o in ospedale, per gruppo di studio, Hunan, Cina

Tra i bambini nati a casa, la copertura della dose di nascita è aumentata anche in tutti e tre i gruppi, specialmente nei gruppi fuori dalla catena del freddo. La copertura della dose alla nascita è stata più elevata nel gruppo 2 (51,8%; 95% IC, 40,9–62,7%) e nel gruppo 3 (66,7%; 95% IC, 56,9–76,5%) che nel gruppo 1 (25,2%; 95% IC, 14,6–35,7%; P

Per i bambini nati a casa tra tutti i gruppi, la copertura della dose alla nascita era più alta per i vaccinati a casa rispetto a quelli che erano stati portati dai genitori negli ospedali comunali per la vaccinazione (73,5% contro 32,8%; P

A un campione di genitori è stato chiesto perché i loro bambini non fossero stati vaccinati entro 24 ore dalla nascita. Prima dello studio, il 78% dei genitori ha dichiarato che il motivo principale era che non erano stati informati da un fornitore di assistenza sanitaria sull’importanza di ricevere il vaccino HepB entro 24 ore dalla nascita. Dopo lo studio, la proporzione che ha dato questa risposta è scesa al 41% (Tabella 2). Per i bambini nati a casa, il secondo motivo più comune era “residenza troppo lontano dalle cliniche di immunizzazione” (11% prima dello studio e 19% dopo lo studio).

• Tabella 1. Miglioramenti nella consegna tempestiva del vaccino contro l’epatite B alla nascita, dal gruppo di studio, Hunan, Cina
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• Tabella 2. Ragioni addotte dai genitori per la fine di somministrazione di vaccino contro l’epatite B alla nascita di bambini nati a casa o in ospedale, provincia di Hunan, Cina
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Risultati della indagine sierologica

Del 606 bambini in sierologica indagine, i quali avevano ricevuto tre dosi di HepB vaccino tra cui una nascita dose, 580 (96%) aveva livelli rilevabili di anticorpi anti-HBs e 89% aveva livelli di ⩾10 mIU/ml (“livelli di protezione”). Non ci sono state differenze significative tra i gruppi nella proporzione di bambini con livelli sieroprotettivi (gruppo 1, 89%; gruppo 2, 91%; gruppo 3, 89%) o nella media geometrica dei titoli di anti-HBs (gruppo 1, 95,5 mUI / ml; gruppo 2, 93,3 mUI / ml; gruppo 3, 102,3 mUI/ml). Di tutti i bambini nel sondaggio sierologico, 5 (0,8%) erano HBsAg-positivi e anti-HBc positivi (gruppo 1, 0,5%; gruppo 2, 0,5%; gruppo 3, 1,5%; P = 0,43 per le differenze tra i gruppi).

Monitoraggio della conservazione del vaccino e degli eventi avversi

Due dei tre frigoriferi township monitorati nei siti del gruppo 1 hanno mostrato temperature inferiori a 0 °C. In un frigorifero, la temperatura era inferiore a 0 °C per circa 4 mesi. All’uscita dall’ospedale della città, il vaccino nei comuni dei gruppi 2 e 3 è stato esposto a temperature comprese tra 2 °C e 30 °C, con una temperatura media di conservazione fuori dalla catena del freddo di 16 °C. Su 15 000 dosi distribuite al di fuori della catena del freddo, 50 dosi provenienti da diversi villaggi dei gruppi 2 e 3 hanno dovuto essere scartate a causa di cambiamenti di colore VVM indicativi di un’eccessiva esposizione al calore.

Gli eventi avversi gravi a seguito della somministrazione del vaccino HepB sono stati monitorati utilizzando il sistema di monitoraggio passivo di routine della Cina; nessuno è stato riportato durante lo studio.

Discussione

L’alto rischio di trasmissione di HBV da una madre infetta al suo neonato e le gravi conseguenze a lungo termine dell’infezione da HBV perinatale (ad esempio cirrosi o cancro del fegato) rendono particolarmente importante la prevenzione della trasmissione attraverso l’immunizzazione alla nascita.15 In aree remote in Cina e in altri paesi in cui molti bambini sono nati a casa, tempestiva (entro 24 ore) somministrazione del vaccino HepB è stato difficile da raggiungere utilizzando metodi di routine di consegna di immunizzazione. Questo studio ha dimostrato che la somministrazione tempestiva della prima dose di vaccino HepB ai neonati può essere sostanzialmente migliorata attraverso sforzi di sensibilizzazione pubblica e formazione del fornitore e, specialmente per i bambini nati a casa, attraverso lo stoccaggio del vaccino nei villaggi al di fuori della catena del freddo e la somministrazione del vaccino da parte degli operatori sanitari del villaggio.

Espandere il ruolo degli operatori sanitari esistenti nei villaggi è un modo efficace per migliorare l’accesso all’immunizzazione per le popolazioni difficili da raggiungere. Mentre la tendenza in Cina è stata quella di incoraggiare le nascite e l’immunizzazione con dose di parto HepB negli ospedali, questo studio ha convalidato una strategia alternativa per le aree in cui non è fattibile per le donne partorire negli ospedali. Per i neonati nati a casa, l’immunizzazione domiciliare da parte degli operatori sanitari del villaggio ha portato a tassi sostanzialmente più elevati di somministrazione tempestiva della prima dose di vaccino HepB rispetto all’immunizzazione negli ospedali di township. Conservare il vaccino fuori dalla catena del freddo nelle case o nelle cliniche degli operatori sanitari del villaggio è un approccio semplice e fattibile per consentire l’immunizzazione basata sul villaggio in aree in cui la refrigerazione non è affidabile. Inoltre, secondo l’usanza locale in alcune zone minoritarie, i neonati non possono essere portati fuori casa durante il primo mese dopo la nascita. L’immunizzazione domiciliare è l’unico modo per consegnare la prima dose di vaccino HepB in tempo tra queste popolazioni. Questo studio ha confermato i risultati di altri studi in Vietnam, Indonesia e Cina che hanno dimostrato che il vaccino HepB è stabile se usato al di fuori della catena del freddo.7,8,16

Le preoccupazioni più comuni sull’assunzione di vaccini fuori dalla catena del freddo e dall’infrastruttura ospedaliera – esposizione alla temperatura e sicurezza dell’iniezione – non sono state riscontrate in questo studio. In effetti, i risultati del monitoraggio della temperatura mostrano che la conservazione del vaccino all’interno della catena del freddo può essere problematica se, come osservato qui, il vaccino viene sottoposto a congelamento nei frigoriferi a catena del freddo. Sebbene il vaccino HepB sia relativamente tollerante al calore, si dissocia dal suo adiuvante e può perdere immunogenicità se congelato.17 Diversi studi condotti in altri paesi hanno dimostrato che i vaccini sono spesso esposti a temperature di congelamento nella catena del freddo.18-20 Prendere il vaccino fuori dalla catena del freddo potrebbe potenzialmente ridurre il rischio di danni al vaccino causati dal congelamento involontario. Tuttavia, nei climi freddi, i vaccini immagazzinati fuori dalla catena del freddo dovrebbero essere protetti dal congelamento durante i mesi invernali e uno studio ripetuto in un clima freddo può essere giustificato per valutare i rischi di congelamento del vaccino al di fuori della catena del freddo.

Anche tra i neonati nati in aree in cui il vaccino non è stato conservato al di fuori della catena del freddo (gruppo 1), la somministrazione tempestiva del vaccino HepB è aumentata notevolmente per i neonati nati a casa e per quelli nati negli ospedali, nonostante l’assenza di interventi diversi dalla sensibilizzazione attraverso la formazione e la supervisione del fornitore. Questo risultato sottolinea l’importanza del monitoraggio continuo e del supporto del programma per ottimizzare i risultati di nuovi programmi come l’introduzione della dose di nascita del vaccino HepB. L’indagine di copertura di follow-up ha rivelato che alcuni operatori sanitari erano riluttanti a dare la dose di nascita del vaccino ai bambini percepiti come malati, deboli o di basso peso alla nascita, sottolineando ulteriormente la necessità di monitorare il personale ospedaliero per garantire che tutti i bambini nati negli ospedali ricevano la dose di nascita del vaccino HepB in tempo.

Questa strategia basata su villaggi e fuori dalla catena del freddo è rilevante per la riduzione globale dell’infezione da HBV, poiché l’OMS stima che oltre il 50% dei bambini del mondo nascano a casa.1 Questa strategia potrebbe essere applicata in molti paesi in cui gli operatori sanitari vivono tra popolazioni che non sono accessibili dal sistema sanitario formale. Potrebbe essere utile non solo in aree geograficamente isolate, ma anche in aree urbane in cui le differenze culturali impediscono l’accesso alle vaccinazioni basate sulla clinica. ■

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Affiliazioni

• Programma per la tecnologia appropriata in salute, Ufficio di Pechino, Cina. Indirizzo attuale: Sezione Ambiente, scienza, tecnologia e salute, Ambasciata degli Stati Uniti, 3 Xiu Shui Bei Jie, Jian Guo Men Wai, distretto di Chao Yang, Pechino 100600, Cina.
• Hunan Centro per il controllo e la prevenzione delle malattie, Hunan, Cina.
• National Vaccine and Serum Institute, Pechino, Cina.
• Divisione di epatite virale, Centro Nazionale per le malattie infettive, Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie, Atlanta, Georgia, USA.
• Programma per la tecnologia appropriata in salute, Seattle, Washington, USA.